Миотоническая дистрофия: генетика двух типов болезни и их диагностика

Миотоническая дистрофия (МД) — это группа наследственных нервно-мышечных заболеваний, характеризующихся уникальным сочетанием мышечной слабости, атрофии и миотонии (замедленного расслабления мышц после их сокращения). Понимание генетических основ и методов диагностики миотонической дистрофии имеет решающее значение для своевременной постановки точного диагноза, определения прогноза и организации соответствующего медико-генетического консультирования. Это заболевание проявляется системно, затрагивая не только скелетные мышцы, но и другие органы, включая сердце, глаза, эндокринную систему и центральную нервную систему. Раннее выявление и дифференциальная диагностика различных типов миотонической дистрофии позволяют управлять состоянием пациента и улучшать качество его жизни.

Генетические основы миотонической дистрофии 1 типа

Миотоническая дистрофия 1 типа (МД1), также известная как болезнь Штейнерта, является наиболее распространённой формой среди наследственных дистрофий. Это заболевание передаётся по аутосомно-доминантному типу, что означает, что для развития болезни достаточно унаследовать одну изменённую копию гена от одного из родителей. Причина миотонической дистрофии 1 типа — экспансия (увеличение числа) тринуклеотидных повторов CTG в некодирующей области гена DMPK (протеинкиназа миотонической дистрофии), расположенного на 19-й хромосоме.

В норме количество этих повторов составляет от 5 до 37. У людей с миотонической дистрофией 1 типа количество CTG-повторов значительно увеличивается. В зависимости от числа повторов выделяют несколько форм болезни:

• Лёгкая форма: 50–150 повторов. Характеризуется катарактой и лёгкой миотонией, часто проявляется в зрелом возрасте.
• Классическая форма: 100–1000 повторов. Включает мышечную слабость, атрофию, миотонию, катаракту, сердечные аритмии и эндокринные нарушения. Обычно проявляется в подростковом или молодом взрослом возрасте.
• Врождённая форма: Более 1000 повторов. Самая тяжёлая форма, проявляющаяся с рождения выраженной мышечной гипотонией, дыхательной недостаточностью, трудностями при кормлении и задержкой развития.

Важной особенностью генетики миотонической дистрофии 1 типа является феномен антиципации. Антиципация означает, что с каждым последующим поколением болезнь проявляется в более раннем возрасте и в более тяжёлой форме. Это связано с дальнейшим увеличением количества CTG-повторов при передаче изменённого гена от родителей к детям. Например, если у одного из родителей наблюдается лёгкая форма миотонической дистрофии 1 типа, у его ребёнка может развиться классическая или даже врождённая форма миотонической дистрофии. Понимание антиципации крайне важно при генетическом консультировании семей с этим заболеванием.

Генетика миотонической дистрофии 2 типа

Миотоническая дистрофия 2 типа (МД2), также известная как проксимальная миотоническая миопатия (ПММ) или болезнь прогрессирующей проксимальной миотонической дистрофии, является менее распространённой формой миотонической дистрофии, но также имеет аутосомно-доминантный тип наследования. Генетическая причина миотонической дистрофии 2 типа — в экспансии тетрануклеотидных повторов CCTG в интроне 1 гена CNBP (белок, связывающий клеточные нуклеиновые кислоты, ранее известный как ZNF9), расположенного на 3-й хромосоме.

В норме количество CCTG-повторов составляет от 11 до 26. У пациентов с миотонической дистрофией 2 типа число этих повторов значительно увеличивается, достигая от 75 до более чем 11 000. В отличие от миотонической дистрофии 1 типа, выраженность антиципации при миотонической дистрофии 2 типа значительно менее выражена или отсутствует. Это означает, что тяжесть и возраст начала заболевания не так сильно изменяются в последующих поколениях, как это наблюдается при МД1.

Клинически миотоническая дистрофия 2 типа обычно проявляется в зрелом возрасте, часто после 30 лет, и имеет более мягкое течение по сравнению с классической формой миотонической дистрофии 1 типа. Основными симптомами являются проксимальная мышечная слабость (преимущественно в мышцах бёдер, плеч и шеи), миотония (менее выраженная, чем при МД1), миалгии (мышечные боли), катаракта и кардиальные нарушения.

Диагностика миотонической дистрофии: основные этапы

Диагностика миотонической дистрофии является комплексным процессом, который включает сбор анамнеза, физикальный осмотр, инструментальные методы исследования и обязательное молекулярно-генетическое тестирование. Раннее и точное выявление миотонической дистрофии позволяет начать своевременное управление симптомами и обеспечивает адекватное генетическое консультирование.

Сбор анамнеза и клинический осмотр

Первым и одним из наиболее важных шагов в диагностике миотонической дистрофии является тщательный сбор анамнеза и клинический осмотр. Врач выясняет наличие характерных симптомов у пациента, таких как мышечная слабость, затруднённое расслабление мышц после их напряжения (миотония), а также наличие подобных заболеваний у родственников. Семейный анамнез играет ключевую роль, особенно при подозрении на миотоническую дистрофию 1 типа из-за феномена антиципации.

Во время осмотра невролог обращает внимание на характерные признаки:

• Миотония: Выявляется при рукопожатии (пациент не может быстро разжать пальцы после сжатия), перкуссии мышц (например, мышц тенара или языка) или при открывании глаз после их плотного закрытия.
• Характерная атрофия и слабость мышц: При миотонической дистрофии 1 типа часто наблюдается атрофия лицевых мышц (так называемое "лицо топором"), мышц шеи (грудино-ключично-сосцевидных), а также дистальных отделов конечностей. При миотонической дистрофии 2 типа преобладает проксимальная слабость.
• Другие системные проявления: Оценка зрения (на предмет катаракты), функции сердца (аритмии), эндокринных нарушений (например, сахарный диабет, гипогонадизм), желудочно-кишечных расстройств.

Инструментальные методы диагностики

Инструментальные исследования помогают объективизировать мышечные нарушения и выявить системные осложнения миотонической дистрофии.

• Электромиография (ЭМГ): Это исследование мышечной активности и нервной проводимости является очень информативным. Для миотонической дистрофии характерным признаком на ЭМГ является миотонический разряд — серия высокочастотных потенциалов действия, которые постепенно затухают, создавая характерный "звук пикирующего бомбардировщика" или "моторной лодки". ЭМГ позволяет подтвердить миотонический компонент и отличить миотоническую дистрофию от других заболеваний с мышечной слабостью.
• Электрокардиография (ЭКГ) и Эхокардиография (ЭхоКГ): Поскольку кардиальные нарушения, такие как аритмии и кардиомиопатия, являются частыми и потенциально жизнеугрожающими осложнениями миотонической дистрофии, регулярное обследование сердца обязательно. ЭКГ позволяет выявить нарушения проводимости и ритма, а ЭхоКГ — структурные изменения миокарда.
• Офтальмологическое обследование: Скрининг на катаракту, которая является очень частым проявлением миотонической дистрофии, особенно МД1.
• Биохимический анализ крови: Может показать повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК), хотя это повышение обычно умеренное и неспецифично.
• Биопсия мышц (редко): В прошлом биопсия мышц использовалась чаще, но с развитием генетических тестов её роль стала менее значимой. Она может быть полезной в случаях неясного диагноза, когда генетическое тестирование не дало однозначного результата, и позволяет выявить характерные морфологические изменения, такие как вариабельность размера волокон, центрально расположенные ядра и атрофия I типа волокон.

Молекулярно-генетическая диагностика: подтверждение диагноза

Окончательное подтверждение диагноза миотонической дистрофии любого типа возможно только с помощью молекулярно-генетического тестирования. Это наиболее точный и специфичный метод, позволяющий идентифицировать характерные экспансии повторов в генах DMPK для МД1 и CNBP для МД2.

Основные методы молекулярно-генетической диагностики:

1. Полимеразная цепная реакция (ПЦР) с фрагментным анализом: Используется для скрининга на наличие увеличенного количества повторов. Этот метод позволяет выявить наличие экспансии, но может быть недостаточно точным для определения очень большого числа повторов.
2. Саузерн-блоттинг: Этот метод позволяет точно определить размер экспансии повторов, особенно если их количество очень велико (сотни и тысячи). Саузерн-блоттинг является золотым стандартом для измерения числа повторов при миотонической дистрофии 1 типа, поскольку количество повторов коррелирует с тяжестью заболевания и феноменом антиципации.
3. Секвенирование нового поколения (NGS) с дополнительными методами: Хотя стандартное NGS не всегда эффективно для обнаружения протяжённых экспансий повторяющихся последовательностей, существуют специализированные подходы (например, с длинными прочтениями или использование определённых биоинформатических алгоритмов), которые позволяют обнаружить и эти мутации.

Важность генетического тестирования заключается не только в подтверждении диагноза, но и при проведении дифференциальной диагностики с другими формами миотонии и мышечных дистрофий, имеющих сходные симптомы. Кроме того, генетическое тестирование необходимо для пренатальной диагностики (если такая возможность рассматривается) и для определения носительства мутации у родственников, что позволяет им принять информированные решения относительно планирования семьи.

Генетическое консультирование

После постановки диагноза миотонической дистрофии крайне важно проведение медико-генетического консультирования. Генетический консультант предоставляет пациенту и его семье подробную информацию о природе заболевания, типе наследования, рисках для будущих детей и возможных стратегиях управления. Это помогает снизить тревожность и даёт семье необходимую информацию для принятия взвешенных решений.

Сравнительная характеристика миотонической дистрофии 1 и 2 типа

Для облегчения понимания различий между двумя типами миотонической дистрофии представлена следующая таблица, которая суммирует ключевые генетические и клинические особенности.

Внимательное изучение генетических особенностей и проведение адекватной диагностики миотонической дистрофии, как 1 типа, так и 2 типа, является ключевым для ведения пациентов и поддержки их семей. Своевременное выявление позволяет не только точно поставить диагноз, но и разработать индивидуальный план наблюдения и коррекции сопутствующих состояний, улучшая прогноз и качество жизни.

Список литературы

1. Бочков Н.П. Клиническая генетика: учебник. – 5-е изд., перераб. и доп. – Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2011. – 608 с.
2. Скоромец А.А., Скоромец А.П., Скоромец Т.А. Нервные болезни: учебник. — 8-е изд., перераб. и доп. — Москва: МЕДпресс-информ, 2021. — 560 с.
3. Goldman L., Schafer A.I. (Ред.) Goldman-Cecil Medicine. 26-е издание. Elsevier, 2020. – 2640 с.
4. Turnpenny P.D., Ellard S., Newbury-Ecob R.E. Emery's Elements of Medical Genetics and Genomics. 16-е издание. Elsevier, 2021. – 512 с.