Боковой амиотрофический склероз: роль мутации в гене C9orf72

Боковой амиотрофический склероз (БАС) — это тяжелое нейродегенеративное заболевание, прогрессирующее со временем и поражающее двигательные нейроны, отвечающие за движения мышц. Хотя причины БАС многообразны, значительная часть случаев, как семейных, так и спорадических, связана с мутацией в гене C9orf72. Понимание роли этой мутации крайне важно для пациентов, их семей и медицинских специалистов, поскольку она определяет особенности течения заболевания, подходы к диагностике и открывает пути для разработки новых терапевтических стратегий.

Что такое Боковой Амиотрофический Склероз и ген C9orf72

Боковой амиотрофический склероз, или БАС, также известный как болезнь Лу Герига, является быстро прогрессирующим неврологическим заболеванием, которое разрушает нервные клетки, контролирующие произвольные движения мышц. Постепенно происходит отмирание двигательных нейронов в головном и спинном мозге, что приводит к мышечной слабости, атрофии, затруднениям с глотанием, речью и, в конечном итоге, с дыханием. Несмотря на прогрессирование, умственные способности и чувствительность обычно остаются сохранными.

Ген C9orf72 (открытая рамка считывания 72 на 9-й хромосоме) расположен на девятой хромосоме и кодирует белок, функция которого до конца ещё не изучена, но, предположительно, он участвует в регуляции внутриклеточного транспорта, аутофагии (процесса "очистки" клеток от поврежденных компонентов) и функции лизосом. Мутация в гене C9orf72 представляет собой аномальное увеличение числа гексануклеотидных повторов (GGGGCC) в некодирующей области гена. В норме количество таких повторов не превышает 30, однако при мутации их число может достигать сотен и даже тысяч. Это расширение является наиболее частой генетической причиной бокового амиотрофического склероза и лобно-височной деменции, составляя до 40% семейных и 5-10% спорадических случаев.

Как мутация в гене C9orf72 влияет на развитие Бокового Амиотрофического Склероза

Мутация в гене C9orf72 запускает сложный патологический процесс, который приводит к гибели двигательных нейронов. Этот механизм многогранен и включает в себя несколько ключевых аспектов. Главной проблемой является так называемая РНК-токсичность. Аномально длинные последовательности гексануклеотидных повторов, транскрибируемые в РНК, не переводятся в функциональный белок, а накапливаются в ядре и цитоплазме клеток. Эти токсичные РНК-структуры связывают важные белки, нарушая нормальные клеточные процессы, такие как сплайсинг (созревание РНК), транспорт РНК и регуляция белкового синтеза.

Помимо РНК-токсичности, мутация в гене C9orf72 приводит к образованию аномальных дипептидных белков (DPRs) путем нетрадиционного трансляционного механизма (RAN-трансляции). Эти белки не имеют нормальной функции и склонны к агрегации, образуя токсичные скопления внутри клеток. Эти скопления нарушают нормальное функционирование клеток, приводя к стрессу эндоплазматического ретикулума, митохондриальной дисфункции и нарушению аутофагии. В результате этих процессов двигательные нейроны становятся уязвимыми и постепенно отмирают, что и приводит к развитию симптомов бокового амиотрофического склероза и связанной с ним лобно-височной деменции. Именно эти молекулярные механизмы являются предметом интенсивных исследований для разработки таргетной терапии.

Клинические проявления Бокового Амиотрофического Склероза при мутации C9orf72

Боковой амиотрофический склероз, связанный с мутацией в гене C9orf72, имеет свои характерные клинические особенности, которые могут отличаться от других форм заболевания. Знание этих особенностей помогает в ранней диагностике и прогнозировании течения болезни. Как правило, у пациентов с этой мутацией заболевание часто начинается в более молодом возрасте по сравнению со спорадическими формами, не связанными с этой мутацией.

Основные клинические проявления БАС при мутации C9orf72 включают следующее:

• Моторные нарушения: Как и при других формах бокового амиотрофического склероза, проявляются прогрессирующей слабостью и атрофией мышц, фасцикуляциями (подергиваниями мышц), судорогами. Начало может быть как с бульбарных нарушений (проблемы с речью, глотанием), так и со спинальных (слабость в конечностях).
• Когнитивные и поведенческие нарушения: Это одна из наиболее отличительных черт БАС, ассоциированного с мутацией C9orf72. У значительной части пациентов развивается лобно-височная деменция (ЛВД) или мягкие когнитивные нарушения. Симптомы ЛВД могут предшествовать моторным нарушениям, развиваться одновременно с ними или появляться позже. Они включают изменения личности, поведения (апатия, расторможенность, обсессивно-компульсивное поведение), нарушения исполнительных функций, речи.
• Психиатрические проявления: Могут наблюдаться психотические симптомы, такие как галлюцинации и бред, а также аффективные расстройства, включая депрессию и тревогу.
• Прогрессирование заболевания: Темпы прогрессирования могут быть вариабельными, но в целом мутация C9orf72 ассоциируется с более агрессивным течением и более короткой продолжительностью жизни по сравнению с другими генетическими формами БАС.

Важно понимать, что клиническая картина может значительно варьировать даже внутри одной семьи с мутацией C9orf72, что указывает на влияние других генетических или средовых факторов.

Наследование мутации C9orf72 и риски для семьи

Мутация в гене C9orf72 наследуется по аутосомно-доминантному типу. Это означает, что для развития предрасположенности к заболеванию достаточно одной измененной копии гена. Если один из родителей является носителем мутации, то каждый его ребенок имеет 50% вероятность унаследовать эту мутацию. Это важная информация, которая вызывает много тревоги у членов семьи, и ее необходимо обсуждать с генетиком.

Ключевым аспектом наследования мутации C9orf72 является концепция неполной пенетрантности. Это означает, что не каждый человек, унаследовавший мутацию, обязательно разовьет боковой амиотрофический склероз или лобно-височную деменцию. Процент людей с мутацией, у которых проявятся симптомы, может варьироваться и зависит от возраста. Например, к 70 годам заболевание развивается у большинства носителей, но не у всех. Этот факт дает некоторую надежду, но не отменяет риски.

Для семей, столкнувшихся с этой мутацией, доступно генетическое консультирование, которое помогает оценить риски, понять особенности наследования и принять информированные решения относительно планирования семьи. Возможны следующие варианты:

• Пренатальная диагностика: Анализ плода на наличие мутации.
• Преимплантационная генетическая диагностика (ПГД): Проводится в рамках ЭКО, позволяет отобрать эмбрионы без мутации для имплантации.
• Тестирование родственников: Родственники первой степени родства (родители, братья, сестры, дети) пациента с подтвержденной мутацией C9orf72 могут пройти тестирование для определения своего генетического статуса, однако это должно сопровождаться обязательным до- и посттестовым генетическим консультированием.

Принятие решения о генетическом тестировании является глубоко личным и требует тщательного обдумывания с учетом психологических, этических и социальных аспектов.

Диагностика мутации в гене C9orf72

Диагностика мутации в гене C9orf72 является важным шагом для пациентов с боковым амиотрофическим склерозом или лобно-височной деменцией, особенно при наличии семейного анамнеза или атипичной клинической картины. Она позволяет уточнить причину заболевания, оценить риски для родственников и потенциально участвовать в специфических клинических исследованиях. Процесс диагностики включает несколько этапов.

Кому рекомендуется генетическое тестирование на мутацию C9orf72:

• Пациентам с подтвержденным диагнозом бокового амиотрофического склероза (как семейного, так и спорадического), особенно при наличии когнитивных или поведенческих нарушений, или при начале заболевания в возрасте до 60 лет.
• Пациентам с лобно-височной деменцией, особенно при наличии моторных симптомов или семейного анамнеза БАС.
• Родственникам первой степени родства (например, дети, братья/сестры) человека с подтвержденной мутацией C9orf72, после обязательной консультации с медицинским генетиком.

Методы тестирования:

• Полимеразная цепная реакция (ПЦР): Это основной метод для обнаружения расширения гексануклеотидных повторов. Специальные праймеры используются для амплификации области гена C9orf72, а затем анализируется размер полученных фрагментов. Значительное увеличение длины фрагмента указывает на мутацию.
• Секвенирование нового поколения (NGS): В некоторых случаях, особенно при поиске других генетических причин или при неясных результатах ПЦР, может применяться полное секвенирование генома или экзома. Однако для выявления большого числа повторов в C9orf72 могут потребоваться специализированные методы секвенирования.

Процесс генетического консультирования играет центральную роль в диагностике. Перед проведением теста медицинский генетик обсуждает с пациентом и его семьей показания к тестированию, потенциальные результаты, их значение, риски и преимущества. После получения результатов генетик объясняет их, помогает понять последствия для пациента и его родственников, а также предоставляет информацию о возможных дальнейших действиях и стратегиях поддержки. Такое консультирование помогает справиться с эмоциональной нагрузкой и принять обдуманные решения.

Жизнь с диагнозом Боковой Амиотрофический Склероз и мутацией C9orf72: план действий

Получение диагноза боковой амиотрофический склероз, особенно с подтвержденной мутацией в гене C9orf72, является эмоционально тяжелым моментом. Однако важно понимать, что современная медицина предлагает комплексный подход к ведению таких пациентов, направленный на улучшение качества жизни и замедление прогрессирования симптомов. Хотя специфического лечения, полностью излечивающего БАС, пока не существует, активные действия могут значительно помочь.

Вот шаги, которые рекомендуется предпринять:

1. Поиск мультидисциплинарной команды: Обратитесь в специализированные центры, занимающиеся лечением бокового амиотрофического склероза. Мультидисциплинарная команда включает невролога, пульмонолога, гастроэнтеролога, диетолога, физиотерапевта, эрготерапевта, логопеда, психолога и социального работника. Каждый специалист вносит свой вклад в поддержание функций и адаптацию к изменениям.
2. Медикаментозная терапия: Обсудите с неврологом доступные препараты, такие как Рилузол и Эдаравон, которые могут замедлить прогрессирование болезни. Для симптоматического лечения применяются средства для уменьшения спастичности, судорог, болевого синдрома, нарушений сна, депрессии и тревоги.
3. Реабилитация и поддерживающая терапия:
   • Физиотерапия и лечебная физкультура (ЛФК): Помогают сохранить подвижность суставов, предотвратить контрактуры, укрепить оставшиеся мышцы и улучшить равновесие.
   • Эрготерапия: Специалист поможет адаптировать бытовую среду и научит использовать вспомогательные устройства для облегчения повседневных задач (одевание, еда, гигиена).
   • Логопедия: При нарушениях речи и глотания (дисфагии, дизартрии) логопед предложит упражнения и стратегии для улучшения коммуникации и безопасности приема пищи, а при необходимости — альтернативные методы коммуникации.
   • Дыхательная поддержка: По мере прогрессирования могут понадобиться неинвазивная вентиляция легких (НИВЛ) для поддержания дыхания, что значительно улучшает качество жизни и продлевает ее.
4. Питание и диета: Диетолог поможет разработать план питания, чтобы предотвратить потерю веса и обеспечить организм необходимыми нутриентами, особенно при трудностях с глотанием. При необходимости рассматривается установка гастростомы.
5. Психологическая и социальная поддержка: Диагноз БАС несет огромную психологическую нагрузку. Консультации с психологом или психотерапевтом, участие в группах поддержки для пациентов и их семей могут помочь справиться с тревогой, депрессией и адаптироваться к изменяющимся обстоятельствам. Социальный работник поможет с оформлением инвалидности и доступом к социальным услугам.
6. Планирование семьи: При подтвержденной мутации C9orf72, если планируется рождение детей, рекомендуется генетическое консультирование для обсуждения рисков наследования и возможностей преимплантационной генетической диагностики (ПГД) или пренатальной диагностики.
7. Участие в клинических исследованиях: Обсудите с лечащим врачом возможность участия в клинических исследованиях новых методов лечения, особенно тех, которые нацелены на механизмы, связанные с мутацией C9orf72. Это дает шанс на доступ к инновационным терапиям.

Активная позиция, открытое общение с врачами и использование всех доступных ресурсов помогают максимально эффективно управлять заболеванием и поддерживать достойное качество жизни.

Перспективы исследований и новые подходы к лечению

Исследования бокового амиотрофического склероза (БАС), особенно его генетических форм, таких как связанная с мутацией в гене C9orf72, активно развиваются. Сегодня существует множество перспективных направлений, которые дают надежду на создание эффективных методов лечения.

Несмотря на значительный прогресс, важно отметить, что разработка новых лекарств — это длительный и сложный процесс. Пациентам и их семьям рекомендуется активно общаться со своими лечащими врачами о возможности участия в клинических исследованиях, чтобы быть в курсе последних достижений и потенциально получить доступ к экспериментальным методам лечения.

Список литературы

1. Клинические рекомендации "Боковой амиотрофический склероз". Министерство здравоохранения Российской Федерации. (Актуальная версия на момент обращения).
2. Неврология. Национальное руководство. Под редакцией Е.И. Гусева, А.Н. Коновалова, В.И. Скворцовой. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2018. — Т. 2.
3. DeJesus-Hernandez M. и др. Expanded GGGGCC Hexanucleotide Repeat in C9ORF72 in Familial Frontotemporal Dementia and Amyotrophic Lateral Sclerosis. Neuron. 2011;72(2):245-256.
4. Renton A.E. и др. A Hexanucleotide Repeat Expansion in C9ORF72 Is the Cause of Chromosome 9p21-Linked ALS-FTD. Neuron. 2011;72(2):257-268.
5. Hardiman O. и др. Amyotrophic lateral sclerosis. Lancet. 2017;390(10107):2089-2101.