Синдром Прадера-Вилли: генетические причины, связанные с отцовским импринтингом

Синдром Прадера-Вилли (СПВ) — это сложное генетическое заболевание, которое проявляется целым комплексом характерных признаков, влияющих на физическое и интеллектуальное развитие человека. Понимание генетических причин этого синдрома, особенно связанных с феноменом отцовского импринтинга, имеет решающее значение для своевременной диагностики, адекватного ведения пациентов и прогнозирования рисков для семьи. Именно уникальные механизмы наследования, где активность некоторых генов зависит от того, от какого родителя они были получены, лежат в основе развития синдрома Прадера-Вилли.

Понимание генетического импринтинга и его роли в синдроме Прадера-Вилли

Генетический импринтинг — это удивительный эпигенетический процесс, при котором некоторые гены экспрессируются (работают) только от одного из родителей, тогда как копия гена от другого родителя остается "молчащей" или неактивной. Этот механизм регулируется специальными метками на ДНК, чаще всего метилированием, которые не изменяют саму последовательность ДНК, но влияют на ее активность. Для нормального развития организма важно иметь функциональные копии импринтированных генов как от матери, так и от отца, в зависимости от того, какой ген должен быть активен. Нарушение этого тонкого баланса приводит к развитию специфических генетических синдромов.

В случае синдрома Прадера-Вилли решающую роль играет область на 15-й хромосоме (участок 15q11-q13), где расположены гены, которые в норме активны только тогда, когда они получены от отца. Если по какой-либо причине эти отцовские гены не работают или отсутствуют, то развивается синдром Прадера-Вилли. Этот феномен отцовского импринтинга объясняет, почему дефекты в данной области хромосомы приводят к СПВ, тогда как идентичные дефекты, унаследованные от матери, могут вызвать другое заболевание – синдром Ангельмана.

Делеция участка 15q11-q13 отцовской хромосомы: самый частый сценарий СПВ

Наиболее распространенная генетическая причина синдрома Прадера-Вилли, составляющая около 60-70% всех случаев, — это делеция, то есть утрата небольшого участка генетического материала на длинном плече 15-й хромосомы, унаследованной от отца. Этот критический регион 15q11-q13 содержит несколько генов, которые должны быть активны только в отцовской копии. Когда этот участок отцовской хромосомы отсутствует, ребенок лишается необходимых функциональных генов.

Делеция обычно возникает спонтанно, то есть впервые возникшее, в процессе формирования половых клеток у отца или на ранних этапах эмбрионального развития. Это означает, что родители, как правило, не являются носителями этой делеции и она не передается по наследству. Риск повторного рождения ребенка с синдромом Прадера-Вилли для таких родителей крайне низок, что является важной информацией для снижения тревоги в семье. Отсутствие этого отцовского участка приводит к нехватке ключевых белков, участвующих в регуляции аппетита, развития мозга и эндокринной системы, что и объясняет основные клинические проявления синдрома.

Материнская однородительская дисомия по хромосоме 15: еще одна причина синдрома Прадера-Вилли

Примерно 25-30% случаев синдрома Прадера-Вилли обусловлены материнской однородительской дисомией по хромосоме 15 (мОРД15, или mUPD15). Это означает, что ребенок наследует обе копии 15-й хромосомы от матери и ни одной — от отца. Несмотря на то, что у ребенка есть две копии 15-й хромосомы, они обе имеют материнское происхождение, а поскольку отцовские гены в импринтированном регионе 15q11-q13 должны быть активны, их отсутствие приводит к развитию СПВ.

Механизм возникновения материнской однородительской дисомии 15 чаще всего связан с ошибками в процессе мейоза (деления половых клеток), когда одна из половых клеток (яйцеклетка) получает две копии 15-й хромосомы вместо одной. Если впоследствии оплодотворенная яйцеклетка с двумя материнскими хромосомами теряет отцовскую хромосому, возникает мОРД15. В подавляющем большинстве случаев mUPD15 также является спонтанным событием, и риск повторения для родителей крайне низок. Однако в редких ситуациях она может быть связана с наличием у одного из родителей сбалансированной транслокации, что требует генетического консультирования.

Дефекты импринтингового центра: редкие, но важные причины синдрома Прадера-Вилли

Наименее частой, но генетически значимой причиной синдрома Прадера-Вилли (около 1-3% случаев) являются дефекты импринтингового центра (ИЦ, или IC). Импринтинговый центр — это небольшой регуляторный участок ДНК в регионе 15q11-q13, который контролирует правильное включение или выключение (импринтинг) соседних генов. При нарушении функции ИЦ отцовская копия 15-й хромосомы, которая сама по себе не имеет делеции и была нормально унаследована, но может "ошибочно" приобрести материнский тип импринтинга.

Это означает, что гены, которые должны быть активны в отцовской хромосоме, оказываются неактивными из-за неправильного эпигенетического метилирования. Дефекты импринтингового центра могут возникать спонтанно, но в некоторых случаях они могут наследоваться по аутосомно-доминантному типу, если у отца имеется мутация в этом регионе, которая не проявляется у него самого (поскольку у него есть функциональная копия импринтингового центра, унаследованная от его матери), но может быть передана ребенку. В таких случаях риск повторения синдрома Прадера-Вилли в семье может быть выше, что подчеркивает необходимость детального генетического анализа для всех членов семьи.

Гены, связанные с синдромом Прадера-Вилли: что именно нарушается

Область 15q11-q13 содержит несколько генов, которые считаются критическими для развития синдрома Прадера-Вилли. Все они подвержены отцовскому импринтингу и должны быть активны только на хромосоме, унаследованной от отца. Их отсутствие или инактивация приводит к характерной клинической картине СПВ. Ключевые гены в этом регионе включают:

• SNRPN (Small Nuclear Ribonucleoprotein Polypeptide N): Этот ген является частью комплекса, участвующего в процессинге РНК. Его нарушение считается одним из центральных для развития синдрома Прадера-Вилли.
• NDN (Necdin): Кодирует белок некдин, который играет роль в развитии нейронов и может быть связан с неврологическими аспектами СПВ.
• MAGEL2 (MAGE-like 2): Этот ген ассоциирован с регуляцией сна, метаболизма и нейроэндокринной функцией, что соответствует некоторым симптомам синдрома Прадера-Вилли.
• И другие гены: Вся область 15q11-q13 содержит кластер генов, чья коллективная функция важна. Потеря всей этой области приводит к полному спектру симптомов.

Важно отметить, что в этой же области расположен ген UBE3A, который, наоборот, подвержен материнскому импринтингу и активен только в материнской хромосоме в определенных тканях мозга. Делеция или мутация в гене UBE3A на материнской хромосоме приводит к развитию синдрома Ангельмана, что является примером того, как один и тот же хромосомный регион, но с разным родительским происхождением дефекта, вызывает совершенно разные заболевания.

Как происходит генетическая диагностика синдрома Прадера-Вилли

Диагностика синдрома Прадера-Вилли базируется на клинических проявлениях, но окончательное подтверждение диагноза требует проведения специализированных генетических тестов. Эти исследования направлены на выявление конкретных генетических аномалий, связанных с отцовским импринтингом в регионе 15q11-q13.

Основные методы генетической диагностики синдрома Прадера-Вилли включают:

Выбор конкретного теста зависит от клинической картины, доступности лаборатории и предварительных данных. Чаще всего диагностический поиск начинают с метил-специфической ПЦР, так как она позволяет дифференцировать СПВ от синдрома Ангельмана и выявить все три основные генетические причины.

Риски повторения и наследственность синдрома Прадера-Вилли

Вопрос о риске повторного рождения ребенка с синдромом Прадера-Вилли (СПВ) — один из наиболее волнующих для родителей после установления диагноза. Ответ на него зависит от конкретной генетической причины синдрома.

• Делеция 15q11-q13 отцовского происхождения: В подавляющем большинстве случаев (более 99%) делеции возникают спонтанно (впервые возникшее) и не наследуются от родителей. Это означает, что риск повторения для будущих детей этих же родителей крайне низок (менее 1%), если хромосомный анализ родителей показывает норму.
• Материнская однородительская дисомия по хромосоме 15 (мОРД15): Аналогично делециям, мОРД15 в большинстве случаев является случайным событием, и риск повторения для братьев и сестер пациента очень низок (менее 1%). Исключением являются очень редкие случаи, когда мОРД15 связана со сбалансированной транслокацией у одного из родителей.
• Дефекты импринтингового центра (ИЦ): Это самая сложная ситуация с точки зрения риска повторения.
  • Если дефект ИЦ возник спонтанно (de novo), риск повторения низок.
  • Однако, если дефект ИЦ вызван мутацией или микроделецией в ИЦ, унаследованной от отца, риск повторения может быть значительно выше (до 50%) для каждого последующего ребенка. В таких случаях отец может быть носителем мутации, но не иметь симптомов синдрома Прадера-Вилли (поскольку у него есть функциональная копия импринтингового центра, унаследованная от его матери). Именно поэтому при выявлении дефектов ИЦ крайне важно проводить генетическое тестирование родителей.

Важно подчеркнуть, что синдром Прадера-Вилли обычно не считается "наследственным" в классическом понимании, когда заболевание передается из поколения в поколение. В большинстве случаев это результат новых генетических изменений. Однако детальное генетическое консультирование необходимо для каждой семьи, чтобы точно определить специфическую причину СПВ и оценить индивидуальные риски.

Значение генетического консультирования при синдроме Прадера-Вилли

Получение диагноза синдрома Прадера-Вилли может быть ошеломляющим событием для семьи. В этот момент генетическое консультирование становится не просто рекомендацией, а неотъемлемой частью поддержки и помощи. Генетический консультант или врач-генетик играет ключевую роль в объяснении сложных генетических механизмов простым и понятным языком, помогая семье пройти путь от смятения к пониманию и принятию.

Основные задачи генетического консультирования при СПВ:

• Подробное объяснение диагноза: Разъяснение, что такое синдром Прадера-Вилли, его генетические причины и как именно они влияют на развитие ребенка.
• Обсуждение результатов генетических тестов: Помощь в интерпретации сложных лабораторных заключений, объяснение типа генетической аномалии (делеция, мОРД15, дефект ИЦ) и ее клинических последствий.
• Оценка рисков повторения: Самый важный аспект для планирования будущих беременностей. Генетик рассчитает индивидуальный риск на основе установленной генетической причины и, при необходимости, предложит тестирование родителей.
• Психологическая поддержка: Оказание помощи в преодолении чувства вины, страха и неопределенности, которые часто сопровождают такие диагнозы. Генетик может направить семью к психологу или группам поддержки.
• Информирование о возможностях ведения и лечения: Предоставление информации о комплексном подходе к управлению синдромом Прадера-Вилли, включая медицинское наблюдение, терапию гормоном роста, диетотерапию, физическую и речевую терапию.
• Предложение пренатальной диагностики: Обсуждение вариантов пренатальной диагностики для будущих беременностей, если риск повторения подтвержден.

Генетическое консультирование позволяет семье получить не только исчерпывающую информацию о синдроме Прадера-Вилли, но и обрести уверенность в принятии решений, направленных на благо ребенка и всей семьи.

Список литературы

1. Бочков Н.П. Клиническая генетика: учебник. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. — 592 с.
2. Гинтер Е.К. Медицинская генетика: учебник. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. — 384 с.
3. Наследственные болезни: Национальное руководство. Под ред. академика РАН В.А. Кулакова и др. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011.
4. Кассиди С.Б., Шварц С., Миллер Дж.Л., Дрисколл Д.Дж. Синдром Прадера-Вилли // Генетика в медицине. 2012. Т. 14, № 1. С. 10–26.
5. Грегер В., Хорстхемке Б. Синдром Прадера-Вилли // GeneReviews® [Интернет-ресурс] / Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH и др., ред. Сиэтл (штат Вашингтон): Университет Вашингтона, Сиэтл; 1993–2023. Опубликовано 28 февраля 2000 г. [обновлено 14 января 2021 г.].