Изодисомия: что значит получить две идентичные копии хромосомы от одного родителя

Когда вы слышите слово «изодисомия», это может вызвать тревогу и множество вопросов. Изодисомия — это редкое генетическое явление, при котором человек наследует две абсолютно идентичные копии одной и той же хромосомы от одного родителя, вместо того чтобы получить по одной копии от каждого из родителей. Это состояние является частным случаем унипарентальной дисомии, то есть наследования двух гомологичных хромосом или их частей от одного родителя. Понимание механизмов возникновения изодисомии, ее потенциальных последствий и возможностей диагностики крайне важно для семей, столкнувшихся с этим диагнозом, а также для специалистов в области медицинской генетики.

Что такое изодисомия и унипарентальная дисомия

Изодисомия (ИД) представляет собой специфический вид унипарентальной дисомии (УПД), при котором две гомологичные хромосомы (или их фрагменты), унаследованные от одного родителя, являются генетически идентичными. В норме каждый человек получает по одной копии каждой хромосомы от матери и от отца, что обеспечивает уникальное сочетание генетической информации.

Унипарентальная дисомия (УПД) — это более широкое понятие, означающее наследование двух копий хромосомы (или ее части) от одного родителя, при этом отсутствуют копии от другого родителя. Унипарентальная дисомия бывает двух типов:

• Изодисомия (ИД): унаследованные хромосомы от одного родителя генетически идентичны, то есть являются клонами друг друга. Это означает, что родитель передал две абсолютно одинаковые копии.
• Гетеродисомия: унаследованные хромосомы от одного родителя являются разными, но гомологичными копиями. То есть, родитель передал две разные хромосомы из своей пары, но обе они происходят от него.

Понимание этой разницы имеет ключевое значение для прогнозирования возможных последствий, поскольку в случае изодисомии риски для здоровья могут быть выше из-за большей гомозиготности.

Для лучшего понимания различий между изодисомией и гетеродисомией, обратимся к следующей таблице:

Механизмы формирования изодисомии

Формирование унипарентальной дисомии, включая изодисомию, является сложным процессом, чаще всего связанным с ошибками при делении клеток. Эти ошибки могут происходить как на этапе формирования половых клеток (мейоза) у родителей, так и после оплодотворения (постзиготические события).

Наиболее распространенные механизмы включают:

• Спасение трисомии (Trisomy Rescue): Это самый частый механизм. Если зигота (оплодотворенная яйцеклетка) изначально содержит три копии одной хромосомы (трисомия, обычно летальная), то в процессе раннего эмбрионального развития одна из трех хромосом может быть потеряна. Если в результате этой потери остаются две хромосомы от одного родителя, это приводит к унипарентальной дисомии. При этом, если две оставшиеся хромосомы идентичны, возникает изодисомия. Этот механизм помогает эмбриону выжить, но создает риск генетических нарушений.
• Спасение моносомии (Monosomy Rescue): В редких случаях зигота может иметь только одну копию хромосомы (моносомия, также часто летальная). Для компенсации этого дефицита происходит дупликация оставшейся хромосомы, что приводит к двум идентичным копиям от одного родителя, то есть к изодисомии.
• Ошибки мейоза II: Если ошибка происходит во время второго мейотического деления яйцеклетки или сперматозоида, когда сестринские хроматиды не расходятся, это может привести к половой клетке с двумя идентичными копиями одной хромосомы. Если такая клетка участвует в оплодотворении с гаметой от другого родителя, не содержащей данной хромосомы, результатом будет изодисомия.
• Ошибки мейоза I: Если ошибки происходят во время первого мейотического деления, когда гомологичные хромосомы не расходятся, это может привести к половой клетке с двумя разными копиями одной хромосомы от одного родителя (гетеродисомия), или, в редких случаях, при последующих компенсаторных механизмах, к изодисомии.
• Постзиготическая компенсация: В некоторых случаях аномалии могут возникать после оплодотворения, когда нормальная зигота теряет хромосому, а затем оставшаяся хромосома дуплицируется. Это также может привести к мозаичной унипарентальной дисомии, когда только часть клеток организма имеет ИД.

Понимание этих механизмов важно для генетического консультирования, поскольку они объясняют, почему изодисомия может возникать даже при отсутствии явных генетических аномалий у родителей.

Почему изодисомия может быть опасной

Хотя наличие двух копий хромосомы от одного родителя может показаться не столь критичным, как, например, анеуплоидия (изменение количества хромосом), изодисомия несет в себе несколько потенциальных рисков для здоровья, которые могут быть весьма значительными. Важно понимать, что не все случаи ИД приводят к заболеванию, однако вероятность серьезных проблем существует.

Основные причины, по которым изодисомия может быть опасной:

• Проявление рецессивных заболеваний: Это один из наиболее значимых рисков изодисомии. Если родитель, от которого унаследованы две идентичные копии хромосомы, является носителем мутации в каком-либо гене на этой хромосоме, то в случае ИД у ребенка будут две копии этой мутантной аллели. Это приведет к проявлению аутосомно-рецессивного заболевания, даже если у другого родителя мутации нет. В норме, если один родитель является носителем рецессивного гена, а второй — нет, у ребенка болезнь не проявится. Изодисомия же нарушает этот защитный механизм. Примерами таких заболеваний могут быть муковисцидоз, спинальная мышечная атрофия, некоторые формы фенилкетонурии.
• Нарушение генного импринтинга: Некоторые гены экспрессируются (активируются) только с родительской или только с материнской хромосомы, а не с обеих. Этот процесс называется генным импринтингом. Если затронутая изодисомией хромосома содержит импринтированные гены, и ребенок получает две копии этих генов только от одного родителя, это может нарушить нормальный баланс экспрессии. Например, при получении двух материнских копий такой хромосомы гены, которые должны экспрессироваться только от отца, будут молчать, и наоборот. Это приводит к развитию специфических синдромов, таких как синдром Прадера-Вилли (унаследование двух материнских хромосом 15) или синдром Ангельмана (унаследование двух отцовских хромосом 15).
• Мозаицизм: В некоторых случаях изодисомия может быть мозаичной, то есть присутствовать не во всех клетках организма. Хотя мозаицизм может смягчать проявления заболевания, он все равно может приводить к проблемам со здоровьем, зависящим от типа и количества затронутых клеток.
• Невынашивание беременности или врожденные аномалии: В некоторых случаях изодисомия, особенно если она затрагивает критически важные гены или связана с широким спектром нарушений импринтинга, может приводить к серьезным врожденным аномалиям, задержке развития или даже к невынашиванию беременности.

Важно подчеркнуть, что не все хромосомы содержат импринтированные гены или критические рецессивные мутации у конкретного родителя. Поэтому изодисомия не всегда приводит к патологии. Однако риск развития серьезных заболеваний при ИД значительно возрастает по сравнению с обычным наследованием.

Как проявляется изодисомия: клинические признаки

Клинические проявления изодисомии очень вариабельны и зависят от нескольких ключевых факторов: какая именно хромосома затронута, от какого родителя унаследованы две копии, есть ли на этой хромосоме гены с импринтингом, и является ли родитель носителем рецессивной мутации. Во многих случаях ИД может быть совершенно бессимптомной, особенно если затронутая хромосома не содержит импринтированных генов и у родителя-донора отсутствуют рецессивные мутации.

Однако, когда изодисомия приводит к заболеванию, клиническая картина может быть разнообразной:

• Специфические генетические синдромы: Если ИД затрагивает хромосому с критически важными импринтированными генами, это приводит к хорошо изученным синдромам. Например:
  • Изодисомия по материнской хромосоме 15 (УПД 15, материнского происхождения) вызывает синдром Прадера-Вилли, характеризующийся мышечной гипотонией в младенчестве, трудностями с питанием, затем развитием обжорства и ожирения, задержкой умственного развития.
  • Изодисомия по отцовской хромосоме 15 (УПД 15, отцовского происхождения) приводит к синдрому Ангельмана, который проявляется тяжелой задержкой психомоторного развития, судорогами, характерными поведенческими особенностями (частый смех, гиперподвижность).
  • Изодисомия по материнской хромосоме 7 (УПД 7, материнского происхождения) может быть связана с синдромом Сильвера-Рассела, для которого характерны задержка роста, асимметрия тела, низкая масса при рождении.
  • Изодисомия по отцовской хромосоме 11 (УПД 11, отцовского происхождения) ассоциирована с синдромом Беквита-Видемана, проявляющимся макроглоссией (большим языком), омфалоцеле, органомегалией, повышенным риском опухолей.
• Аутосомно-рецессивные заболевания: Если изодисомия по любой хромосоме приводит к гомозиготности по рецессивной мутации, у ребенка проявится соответствующее заболевание. Симптомы будут зависеть от конкретного заболевания. Примерами могут быть муковисцидоз, наследственные анемии, метаболические расстройства.
• Задержка роста и развития: Некоторые формы ИД, даже при отсутствии четко описанных синдромов, могут приводить к неспецифической задержке физического или умственного развития, особенно если затронуты гены, участвующие в этих процессах.
• Пороки развития: В редких случаях ИД может ассоциироваться с различными пороками развития органов и систем.

Важно помнить, что отсутствие видимых симптомов не всегда исключает наличие изодисомии. Поэтому при определенных показаниях, таких как задержка развития неясного генеза, подозрение на конкретные синдромы, или при наличии рецессивных заболеваний у других членов семьи, показано генетическое обследование.

Диагностика изодисомии

Диагностика изодисомии (ИД) является сложной задачей, поскольку обычные методы кариотипирования не позволяют выявить это состояние. Стандартный кариотип лишь показывает нормальное количество хромосом, не выявляя, от кого унаследованы эти хромосомы. Поэтому для выявления ИД используются специализированные молекулярно-генетические методы.

Показания для проведения диагностики унипарентальной дисомии (УПД), включая изодисомию:

• Подозрение на синдромы импринтинга: При наличии клинических признаков, характерных для синдромов, связанных с нарушением импринтинга (например, синдромы Прадера-Вилли, Ангельмана, Беквита-Видемана, Сильвера-Рассела), часто первым шагом является исключение унипарентальной дисомии.
• Выявление аутосомно-рецессивного заболевания у ребенка при наличии только одного носителя мутации у родителей: Если у ребенка диагностировано аутосомно-рецессивное заболевание, а только один из родителей является носителем соответствующей мутации, это является сильным указанием на возможность изодисомии по хромосоме с этой мутацией.
• Отклонения в пренатальном развитии: Необъяснимая задержка роста плода, множественные пороки развития или другие аномалии, выявленные при ультразвуковом исследовании во время беременности, могут потребовать исключения ИД.
• Низкий риск трисомии по результатам пренатального скрининга: В некоторых случаях, когда наблюдается отклонение маркеров в биохимическом пренатальном скрининге, но при этом кариотип плода оказывается нормальным, рекомендуется провести анализ на УПД. Это связано с тем, что ИД может быть результатом «спасения трисомии», когда изначально была трисомия, а затем одна хромосома была потеряна.

Основные методы диагностики ИД:

• Полиморфизм длин рестрикционных фрагментов (ПДРФ) и анализ микросателлитных маркеров: Эти методы позволяют сравнивать генетические маркеры (ДНК-последовательности) на исследуемой хромосоме у ребенка и обоих родителей. Если у ребенка две копии маркеров унаследованы только от одного родителя, это указывает на унипарентальную дисомию. ИД подтверждается, если унаследованные маркеры идентичны.
• SNP-микроматричный анализ (микроматричный анализ однонуклеотидных полиморфизмов): Этот высокоразрешающий метод позволяет анализировать тысячи однонуклеотидных полиморфизмов по всему геному. Он эффективно выявляет регионы потери гетерозиготности (LOH), что является маркером изодисомии. Если на определенной хромосоме обнаружена потеря гетерозиготности, это означает, что ребенок получил две идентичные копии ДНК-последовательностей от одного родителя.
• Секвенирование нового поколения (Next-Generation Sequencing, NGS): Методы полногеномного или полноэкзомного секвенирования также могут выявить изодисомию путем анализа аллельного баланса и потери гетерозиготности, предоставляя при этом и информацию о возможных мутациях.
• Метилирование-специфичные анализы: В случае подозрения на нарушения импринтинга (например, при синдроме Прадера-Вилли или Ангельмана), могут использоваться тесты, специфичные для определения статуса метилирования ДНК в импринтированных регионах. Нарушение паттерна метилирования может указывать на УПД.

Для точной диагностики ИД всегда требуется анализ образцов ДНК как ребенка (или плода), так и обоих родителей, чтобы определить происхождение хромосом.

Что делать при выявлении изодисомии

Выявление изодисомии (ИД) — это сложная ситуация, требующая индивидуального подхода и тщательного консультирования. Главная задача при получении такого диагноза — не паниковать, а обратиться к специалистам, которые помогут разобраться в ситуации и разработать дальнейший план действий. Важно понимать, что сама по себе ИД не всегда означает наличие тяжелого заболевания, но требует внимательной оценки.

Вот основные шаги и рекомендации при выявлении изодисомии:

• Консультация с медицинским генетиком: Это самый первый и важнейший шаг. Генетик проведет детальную оценку, учитывая следующие факторы:
  • Какая хромосома затронута изодисомией.
  • От какого родителя получены две идентичные копии.
  • Присутствуют ли на этой хромосоме гены с импринтингом, и какие именно.
  • Известны ли рецессивные мутации у родителя, от которого унаследованы хромосомы.
  • Клинические проявления у пациента (если ИД выявлена постнатально).

  Генетик объяснит потенциальные риски и даст прогноз в зависимости от конкретного случая ИД.

• Дополнительные диагностические исследования: В зависимости от затронутой хромосомы и типа ИД, могут быть рекомендованы дополнительные тесты, такие как:
  • Молекулярные анализы для выявления мутаций в конкретных генах, расположенных на затронутой хромосоме, особенно если есть подозрение на аутосомно-рецессивное заболевание.
  • Тестирование статуса метилирования ДНК, если ИД затрагивает хромосому с импринтированными регионами (например, хромосома 15 при синдромах Прадера-Вилли или Ангельмана).
  • Консультации с профильными специалистами (невролог, эндокринолог, педиатр и др.) для оценки клинических проявлений и разработки плана ведения пациента.
• Симптоматическое лечение и поддержка: Если изодисомия привела к развитию какого-либо заболевания или синдрома, лечение будет направлено на управление симптомами и улучшение качества жизни пациента. Это может включать:
  • Медикаментозную терапию.
  • Физиотерапию, лечебную физкультуру (ЛФК).
  • Занятия с логопедом, психологом, дефектологом для коррекции задержек развития.
  • Регулярное медицинское наблюдение и обследования для раннего выявления возможных осложнений.
• Психологическая поддержка: Диагноз «изодисомия» может быть эмоционально тяжелым для семьи. Важно получить психологическую поддержку, чтобы справиться с тревогой, неопределенностью и научиться жить с этим состоянием.
• Планирование семьи: Если ИД была выявлена у ребенка, генетик обсудит с родителями риски повторения ИД в последующих беременностях, а также возможности пренатальной диагностики. В некоторых случаях может потребоваться тестирование родителей для выявления хромосомных перестроек, которые могли способствовать возникновению ИД.

Важно помнить, что каждый случай изодисомии уникален, и план действий должен быть разработан индивидуально совместно с врачом-генетиком.

Профилактика изодисомии и планирование семьи

Прямая профилактика возникновения изодисомии (ИД) как случайного события, связанного с ошибками деления половых клеток или раннего эмбрионального развития, в настоящее время невозможна. Изодисомия, как и унипарентальная дисомия в целом, чаще всего является спорадическим событием, то есть возникает случайно и не наследуется напрямую. Однако существуют подходы к оценке рисков и управлению ими при планировании семьи, особенно если ИД уже была выявлена.

Что важно знать о профилактике и планировании семьи при изодисомии:

• Оценка риска повторения: В большинстве случаев риск повторного возникновения унипарентальной дисомии (УПД), включая ИД, у родителей, имеющих одного ребенка с этим состоянием, считается низким, если у родителей нет хромосомных перестроек. Однако, если у одного из родителей выявлена транслокация или другая хромосомная аномалия, которая может предрасполагать к образованию гамет с неправильным числом хромосом, риск может быть выше. В этом случае генетик проведет детальный анализ кариотипов родителей.
• Генетическое консультирование перед следующей беременностью: Если у вас есть ребенок с диагностированной изодисомией, или если в вашей семье были случаи УПД, крайне важно пройти генетическое консультирование перед планированием следующей беременности. Генетик поможет оценить индивидуальные риски, объяснить возможные механизмы возникновения ИД в вашем случае и предложить пути решения.
• Пренатальная диагностика: При последующих беременностях может быть рекомендована пренатальная диагностика для выявления изодисомии или других хромосомных аномалий у плода. Это может включать:
  • Биопсию хориона (БХ): Проводится на ранних сроках беременности (10-13 недель) и позволяет получить клетки плода для генетического анализа.
  • Амниоцентез: Проводится на более поздних сроках (15-20 недель) и предполагает забор околоплодных вод, содержащих клетки плода.

  Полученные клетки могут быть проанализированы с помощью SNP-микроматричного анализа, анализа микросателлитных маркеров или метилирование-специфичных тестов для определения наличия ИД. Это позволяет родителям принять информированное решение относительно дальнейшего ведения беременности.

• Преимплантационное генетическое тестирование (ПГТ): Для пар, проходящих процедуру экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), возможно проведение преимплантационного генетического тестирования. Это позволяет исследовать эмбрионы на наличие хромосомных аномалий, включая изодисомию, до их переноса в матку. Это может быть вариантом для пар с высоким риском повторения УПД.
• Мониторинг беременности: В некоторых случаях, даже если пренатальная диагностика не выявила ИД, может быть рекомендовано более тщательное ультразвуковое наблюдение за развитием плода, чтобы выявить любые аномалии, которые могут быть связаны с недиагностированной УПД.

Основной принцип планирования семьи при риске изодисомии заключается в получении максимально полной информации о своем генетическом статусе и статусе плода, чтобы принимать обоснованные решения. Генетик поможет вам на каждом этапе этого пути.

Список литературы

1. Ворсанова С.Г., Юров Ю.Б., Чернышов В.Н. Медицинская генетика. Учебник для студентов медицинских вузов. — М.: Практическая медицина, 2013.
2. Национальное руководство по медицинской генетике / Под ред. акад. РАМН В.П. Пузырева, акад. РАМН Е.К. Гинтера. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2018.
3. Schaffer LG, Beaudet AL. Molecular cytogenetic analysis of chromosome abnormalities. Annu Rev Genomics Hum Genet. 2007;8:267-91.
4. Rehm HL, Berg JS, Brooks LD, et al. Clinical genome sequencing for Mendelian disease. N Engl J Med. 2013;369(26):2516-2525.
5. Engels H, Eggermann T. UPD-related disorders: From diagnosis to therapy. Semin Fetal Neonatal Med. 2019;24(1):22-29.