Механизм коррекции трисомии как одна из причин развития однородительской дисомии

Понимание сложнейших генетических процессов — ключ к здоровью будущих поколений. Иногда в развитии эмбриона возникают хромосомные аномалии, такие как трисомия, когда клетка содержит три копии одной хромосомы вместо обычных двух. В попытке "исправить" эту ошибку организм запускает механизмы коррекции трисомии, которые, к сожалению, не всегда приводят к полному восстановлению нормы. В некоторых случаях результатом такого исправления может стать однородительская дисомия — состояние, при котором обе копии одной хромосомы получены от одного родителя. Этот сложный механизм коррекции трисомии, приводящий к однородительской дисомии, имеет огромное значение для современной медицинской генетики, поскольку он может скрывать в себе причины редких генетических синдромов и требует глубокого понимания для точной диагностики и консультирования.

Трисомия: Что это и почему она возникает

Трисомия — это тип хромосомной аномалии, при которой у человека вместо двух обычных копий определенной хромосомы имеется три. Это отклонение от нормы количества хромосом значительно влияет на развитие организма, часто приводя к серьезным проблемам со здоровьем или, в большинстве случаев, к самопроизвольному прерыванию беременности. Наиболее известными примерами трисомии, совместимыми с жизнью, являются синдром Дауна (трисомия по 21-й хромосоме), синдром Эдвардса (трисомия по 18-й хромосоме) и синдром Патау (трисомия по 13-й хромосоме).

Основной причиной возникновения трисомии является ошибка в процессе клеточного деления, называемая нерасхождением хромосом. Чаще всего это происходит во время мейоза — формирования половых клеток (яйцеклеток или сперматозоидов) у родителей. Если хромосомы или их сестринские хроматиды не разделяются должным образом, одна половая клетка может получить две копии хромосомы, а другая — ни одной. Когда половая клетка с двумя копиями оплодотворяется нормальной половой клеткой (с одной копией), зигота будет иметь три копии данной хромосомы, то есть возникнет трисомия. Реже нерасхождение может произойти уже после оплодотворения, на ранних этапах митотического деления зиготы, что приводит к мозаичной трисомии (наличие как трисомных, так и нормальных клеток в организме).

Как организм пытается исправить ошибку: Механизмы коррекции трисомии

Удивительно, но клетки эмбриона обладают механизмами самокоррекции, которые могут пытаться устранить хромосомные аномалии, такие как трисомия. Этот процесс называется коррекцией трисомии или "спасением" трисомии. Он заключается в том, что на ранних стадиях развития, когда зигота или эмбрион имеет три копии одной хромосомы, одна из этих лишних хромосом может быть потеряна. Такая потеря может произойти в течение первых митотических делений после оплодотворения.

Цель такой коррекции трисомии — вернуть клеточный набор хромосом к нормальному состоянию, то есть к дисомии (двум копиям). Однако исход этого процесса не всегда предсказуем и может привести к нескольким сценариям. Клетки "выбирают", какую из трех хромосом удалить. Этот выбор может быть случайным и иметь серьезные последствия для генетического здоровья, в том числе стать причиной развития однородительской дисомии, о которой будет сказано далее. Важно понимать, что сама по себе коррекция трисомии — это естественная попытка организма восстановить генетический баланс, но её результат может быть нежелательным.

Однородительская дисомия (UPD): Что это и как она связана с коррекцией трисомии

Однородительская дисомия (ОД или UPD) — это генетическое состояние, при котором обе копии определенной хромосомы или ее сегмента наследуются от одного родителя, а не по одной копии от каждого, как это должно быть в норме. Это означает, что у человека будет правильное количество хромосом (две), но обе они будут иметь одинаковое родительское происхождение. Различают материнскую однородительскую дисомию (обе хромосомы от матери) и отцовскую однородительскую дисомию (обе хромосомы от отца).

Связь между коррекцией трисомии и однородительской дисомией заключается в следующем: когда трисомная клетка теряет одну из трех хромосом для восстановления дисомии, существует три возможных сценария. Предположим, зигота имеет три хромосомы — две от матери и одну от отца (в результате нерасхождения у матери). Если в процессе коррекции трисомии потеряется отцовская хромосома, то останутся две материнские хромосомы, что и будет являться материнской однородительской дисомией. Аналогично при трисомии, вызванной отцовским нерасхождением (одна материнская, две отцовские хромосомы), потеря материнской хромосомы приведет к отцовской однородительской дисомии. Таким образом механизм коррекции трисомии является одной из основных причин возникновения однородительской дисомии.

Виды коррекции трисомии и их влияние на развитие однородительской дисомии

Механизм коррекции трисомии может протекать по-разному, и каждый вариант имеет свои последствия для конечного генетического набора клеток. Важно понимать, как именно происходит потеря лишней хромосомы в трисомной клетке, чтобы оценить вероятность возникновения однородительской дисомии (UPD) и ее потенциальные риски. Этот процесс особенно актуален для хромосом, несущих импринтированные гены или значимые рецессивные мутации.

Различают несколько возможных исходов после потери одной из трех хромосом в трисомном эмбрионе. Рассмотрим их в таблице для наглядности:

Таким образом успех коррекции трисомии определяется не только восстановлением дисомного состояния, но и тем, какие именно родительские хромосомы остались в клетке. Это критически важно, поскольку дальнейшие клинические проявления однородительской дисомии напрямую зависят от происхождения оставшихся хромосом и наличия на них специфических генетических маркеров или мутаций.

Клинические последствия однородительской дисомии, возникшей после трисомии

Однородительская дисомия (UPD), особенно когда она является результатом коррекции трисомии, может иметь серьезные клинические последствия, хотя внешне кариотип может выглядеть нормальным (то есть будет присутствовать правильное количество хромосом — две). Это делает диагностику UPD сложной и требует специализированных методов. Основные проблемы, возникающие при однородительской дисомии, связаны с двумя ключевыми генетическими механизмами: импринтингом генов и проявлением рецессивных мутаций.

• Нарушения геномного импринтинга: Некоторые гены наследуются таким образом, что их активность (экспрессия) зависит от родителя, от которого они были получены (материнское или отцовское происхождение). Этот процесс называется геномным импринтингом. При однородительской дисомии (UPD) ребенок получает две копии хромосомы (или ее участка) только от одного родителя. Если на этой хромосоме находятся импринтированные гены, и в результате UPD ребенок получает две "молчащие" копии или две активно экспрессирующиеся копии там, где должна быть одна, это приводит к нарушению нормального баланса генной активности. Классическими примерами таких нарушений являются синдром Прадера-Вилли (часто связан с отцовской однородительской дисомией по 15-й хромосоме или делецией отцовского участка 15q11-q13) и синдром Ангельмана (часто связан с материнской однородительской дисомией по 15-й хромосоме или делецией материнского участка 15q11-q13).

• Проявление рецессивных заболеваний: Если один из родителей является носителем рецессивной мутации (т.е. имеет одну нормальную и одну мутантную копию гена) и клинически здоров, то при однородительской дисомии (UPD) ребенок может наследовать обе копии хромосомы с этой мутацией только от этого родителя. В таком случае у ребенка может развиться соответствующее рецессивное заболевание. Обычно для проявления рецессивного заболевания необходимо наследование двух мутантных копий гена (по одной от каждого родителя). Однако при однородительской дисомии ребенок может получить две идентичные копии от одного родителя, что делает его гомозиготным по мутации и приводит к развитию болезни. Этот механизм особенно актуален, если родители являются родственниками или происходят из изолированных популяций, где выше вероятность носительства одинаковых рецессивных мутаций.

Важно отметить, что клинические последствия однородительской дисомии (UPD) зависят от того, какая именно хромосома или ее сегмент вовлечены, а также от наличия импринтированных генов или рецессивных мутаций на этой хромосоме. Некоторые случаи UPD могут протекать бессимптомно, тогда как другие приводят к серьезным нарушениям развития и здоровья.

Важность понимания механизма для диагностики и консультирования

Глубокое понимание механизма коррекции трисомии, приводящего к развитию однородительской дисомии (UPD), является краеугольным камнем в современной медицинской генетике. Эта информация критически важна для точной диагностики, интерпретации результатов и эффективного генетического консультирования, помогая избежать недопониманий и ложных заключений.

Во-первых традиционное кариотипирование, которое определяет только количество и крупную структуру хромосом, может не выявить однородительскую дисомию (UPD), поскольку число хромосом будет нормальным (46). Это означает, что ребенок может иметь нормальный кариотип, но при этом страдать от последствий UPD из-за нарушений импринтинга или проявления рецессивных заболеваний. Поэтому при наличии определенных клинических подозрений (например, задержка развития, необычные черты лица, характерные для синдромов, ассоциированных с UPD) или необычных результатов пренатального скрининга (например, выявление трисомии в хорионе, но нормальный кариотип в амниотической жидкости) требуется более глубокая молекулярно-генетическая диагностика. Для выявления UPD используются такие методы, как анализ полиморфизмов одиночных нуклеотидов (SNP-array) или анализ метилирования ДНК, позволяющие определить родительское происхождение хромосомных сегментов.

Во-вторых знания об этом механизме позволяют генетикам и клиницистам правильно интерпретировать сложные случаи, когда, например, у плода сначала была обнаружена трисомия (например, по результатам биопсии хориона), а затем при повторном исследовании (например, амниоцентез) кариотип оказался нормальным. Без понимания коррекции трисомии такой результат мог бы быть ошибочно воспринят как полное разрешение проблемы. Вместо этого специалисты должны рассматривать вероятность возникновения однородительской дисомии и ее потенциальных клинических проявлений, проводя дополнительные молекулярные тесты. Такой подход обеспечивает максимальную точность диагноза и снижает риск пропустить значимое генетическое отклонение.

Наконец понимание данного механизма имеет решающее значение для генетического консультирования будущих и состоявшихся родителей. Консультант может объяснить им, почему даже после "исправления" хромосомной аномалии могут сохраняться риски для здоровья ребенка. Это помогает снять необоснованную тревогу в одних случаях (например, когда коррекция трисомии привела к нормальной биродительской дисомии) и, наоборот, подготовить к возможным сложностям в других (когда возникла однородительская дисомия), обеспечивая информированное принятие решений. Таким образом благодаря углубленному анализу механизмов коррекции трисомии и однородительской дисомии, медицинская помощь становится более адресной, эффективной и человечной.

Список литературы

1. Korf, B. R., Cutting, G. R. Thompson & Thompson Genetics in Medicine. 9-е изд. Elsevier, 2019.
2. Strachan, T., Read, A. P. Human Molecular Genetics. 5-е изд. Garland Science, 2019.
3. Баранов В.С., Кузнецова Т.В., Лашева А.В. и др. Медицинская генетика. Национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2021.
4. Ворсанова С.Г., Юров Ю.Б., Демидова И.А. и соавт. Современная диагностика хромосомных болезней и синдромов: руководство. М.: ФГБНУ "МГНЦ", 2017.
5. Kotzot, D., Utermann, G. Uniparental disomy // Human Genetics. 2019. Т. 138 (11-12). С. 855-877.