Коррекция моносомии: редкий механизм возникновения однородительской дисомии и его суть

В мире генетики существуют сложные, но невероятно важные механизмы, понимание которых помогает разобраться в особенностях здоровья и развития человека. Одной из таких тонких тем является коррекция моносомии — процесс, когда эмбрион или плод, первоначально имевший только одну копию хромосомы (моносомия), пытается исправить это состояние. К сожалению, иногда такая "коррекция" приводит к другому редкому, но значимому генетическому изменению — однородительской дисомии (ОД), при которой обе копии хромосомы получены от одного родителя. Понимание этого механизма критически важно для семей, столкнувшихся с неясными диагнозами, поскольку оно объясняет, почему генетическое "исправление" может иметь свои последствия.

Что такое моносомия и однородительская дисомия: базовые понятия

Прежде чем углубляться в механизмы коррекции, важно четко определить основные термины. Это поможет лучше понять дальнейшее объяснение.

Моносомия: отсутствие одной хромосомы

Моносомия — это тип анеуплоидии, или численного нарушения хромосомного набора, при котором у организма отсутствует одна из парных хромосом. В норме у человека каждая хромосома представлена двумя копиями (дисомия) — одна унаследована от матери, другая от отца. При моносомии же присутствует только одна копия хромосомы. Большинство случаев моносомии являются летальными для эмбриона и приводят к раннему прерыванию беременности. Исключением является моносомия по Х-хромосоме (синдром Шерешевского-Тернера), которая совместима с жизнью, но сопровождается характерными клиническими проявлениями.

Однородительская дисомия (ОД): обе копии хромосомы от одного родителя

Однородительская дисомия, или ОД, — это состояние, при котором человек получает две копии определенной хромосомы или ее части от одного родителя, а не по одной копии от каждого, как это происходит в норме. Это означает, что от второго родителя по данной хромосоме не унаследовано ничего. Хотя общее число хромосом остается нормальным (46), и на первый взгляд кариотип может выглядеть обычным, генетический материал фактически распределен некорректно. Однородительская дисомия сама по себе не всегда приводит к патологии, но может стать причиной заболеваний в двух ключевых сценариях.

Для лучшего понимания возможных последствий однородительской дисомии рассмотрим ключевые сценарии в следующей таблице:

Механизм коррекции моносомии: как возникает однородительская дисомия

Механизм коррекции моносомии является одним из редких, но важных процессов, который может привести к однородительской дисомии. Обычно, когда у эмбриона возникает моносомия (отсутствие одной из парных хромосом), это состояние несовместимо с развитием и приводит к гибели. Однако в некоторых случаях эмбрион пытается "исправить" свою хромосомную аномалию, дублируя оставшуюся хромосому. Именно этот процесс и называется коррекцией моносомии.

Стадии процесса коррекции моносомии

Процесс коррекции моносомии включает в себя несколько ключевых стадий, которые объясняют его суть:

1. Возникновение моносомии: Изначально, на ранних стадиях развития эмбриона, возникает моносомия по определенной хромосоме. Это происходит обычно из-за нерасхождения хромосом во время мейоза у одного из родителей (формирования яйцеклетки или сперматозоида) или во время митоза на самых ранних этапах деления зиготы. Например, если яйцеклетка или сперматозоид несет только одну копию хромосомы вместо двух, а затем оплодотворяется, то у зиготы будет только одна хромосома вместо двух.
2. Попытка "спасения": Клетки эмбриона, сталкиваясь с критическим дефицитом генетического материала (моносомией), пытаются стабилизировать свой геном. Один из механизмов такого "спасения" заключается в дублировании единственной оставшейся хромосомы.
3. Формирование однородительской дисомии: В результате этого дублирования, вместо того чтобы получить одну хромосому от матери и одну от отца, эмбрион получает обе копии хромосомы от одного родителя. Если исходная моносомия была потерей отцовской хромосомы, и оставшаяся материнская хромосома дублируется, возникает материнская однородительская дисомия. Аналогично, если была потеряна материнская хромосома, и дублируется отцовская, возникает отцовская однородительская дисомия. Важно понимать, что на данном этапе число хромосом нормализуется до 46, но их происхождение становится аномальным.

Этот процесс является редким и часто рассматривается как попытка эмбриона избежать более серьезной и обычно летальной анеуплоидии. Однако, как было упомянуто ранее, такая коррекция не всегда проходит без последствий и может стать причиной развития специфических генетических синдромов.

Другие механизмы возникновения однородительской дисомии

Хотя коррекция моносомии является одним из важных механизмов возникновения однородительской дисомии, она не единственный. Существуют и другие пути, по которым человек может получить обе копии хромосомы от одного родителя.

Спасение трисомии

Спасение трисомии — это наиболее распространенный механизм формирования однородительской дисомии. В данном случае процесс начинается с трисомии, то есть наличия трех копий одной хромосомы вместо двух. Это состояние также обычно несовместимо с жизнью или приводит к тяжелым патологиям (например, трисомия 21 — синдром Дауна). В процессе развития эмбриона, чтобы выжить, клетки могут спонтанно потерять одну из трех лишних хромосом. Если потерянная хромосома является той, которая была унаследована от одного из родителей, а две оставшиеся хромосомы происходят от другого родителя, то возникает однородительская дисомия. Например, если у эмбриона трисомия по хромосоме 15 (две от матери, одна от отца), и он теряет отцовскую хромосому, то остается две материнские хромосомы, что приводит к материнской однородительской дисомии.

Дупликация хромосомы в моносомных клетках

Этот механизм тесно связан с коррекцией моносомии и часто рассматривается как её прямое следствие. В случае, когда изначально в оплодотворенной яйцеклетке (зиготе) присутствует моносомия (то есть, только одна хромосома вместо пары), клетки эмбриона могут пытаться "исправить" этот дефект путем дублирования единственной имеющейся хромосомы. Это приводит к получению двух копий хромосомы от одного родителя. Этот процесс критически важен, поскольку он является прямым путем к однородительской дисомии из состояния, которое обычно летально.

Постзиготическая ошибка митоза

Однородительская дисомия также может возникать после оплодотворения, на ранних стадиях деления клеток эмбриона (митоза). В этом случае изначально зигота имеет нормальный хромосомный набор (дисомия, то есть по одной хромосоме от каждого родителя). Однако из-за ошибки в процессе клеточного деления может произойти неправильное распределение хромосом. Если в результате такой ошибки одна из дочерних клеток теряет одну из парных хромосом, а затем эта же клетка пытается компенсировать потерю, дублируя оставшуюся хромосому, это может привести к однородительской дисомии. Этот механизм может приводить к мозаичной однородительской дисомии, когда только часть клеток организма имеет аномальное наследование хромосом.

Клинические последствия однородительской дисомии

Клинические последствия однородительской дисомии (ОД) напрямую зависят от конкретной хромосомы, вовлеченной в процесс, и от того, какой из двух основных механизмов патогенеза сработал: наследование рецессивного заболевания или нарушение геномного импринтинга. Во многих случаях однородительская дисомия может быть клинически бессимптомной, если ни один из этих механизмов не затронут.

Наследование рецессивных заболеваний

Если один из родителей является носителем мутации, вызывающей аутосомно-рецессивное заболевание, а второй родитель не является носителем, то в норме у ребенка заболевание не проявится, так как для его развития необходимо наличие двух копий мутантного гена. Однако, при однородительской дисомии, если ребенок получает обе копии хромосомы, несущей мутацию, от родителя-носителя, он может унаследовать две дефектные копии гена. Это приведет к развитию заболевания, даже если у второго родителя ген был нормальным. Примерами таких заболеваний могут быть муковисцидоз, спинальная мышечная атрофия, фенилкетонурия и другие.

Нарушения геномного импринтинга

Геномный импринтинг — это эпигенетическое явление, при котором экспрессия гена зависит от того, от какого родителя он был унаследован. То есть некоторые гены активны только в копии, полученной от матери, а другие — только в копии, полученной от отца. Нарушение этого баланса при однородительской дисомии может привести к развитию специфических синдронов.

Ниже представлены наиболее известные примеры синдромов, связанных с нарушением геномного импринтинга при однородительской дисомии:

• Синдром Прадера-Вилли: В большинстве случаев этот синдром обусловлен делецией участка отцовской хромосомы 15. Однако примерно 25% случаев синдрома Прадера-Вилли вызваны материнской однородительской дисомией по хромосоме 15. Поскольку отцовские импринтированные гены в этом регионе отсутствуют, развиваются характерные симптомы: гипотония в младенчестве, задержка развития, ожирение и поведенческие проблемы в старшем возрасте.
• Синдром Ангельмана: Этот синдром также связан с хромосомой 15, но обусловлен отсутствием экспрессии материнского гена UBE3A в импринтированной области. Около 7% случаев синдрома Ангельмана вызваны отцовской однородительской дисомией по хромосоме 15. Дети с синдромом Ангельмана страдают от тяжелой задержки психомоторного развития, нарушений речи, эпилепсии и характерного поведения ("счастливая марионетка").
• Синдром Рассела-Сильвера: В ряде случаев этот синдром ассоциирован с материнской однородительской дисомией по хромосоме 7. Он характеризуется задержкой внутриутробного развития, низким ростом, асимметрией тела и специфическими чертами лица.
• Синдром Беквита-Видемана: Этот синдром, напротив, может быть связан с отцовской однородительской дисомией по хромосоме 11p15.5. Его проявления включают макросомию (крупные размеры при рождении), омфалоцеле (грыжа пупочного канатика), макроглоссию (большой язык) и повышенный риск развития опухолей в детстве.

Важно понимать, что клиническая картина может быть крайне разнообразной, и диагностика однородительской дисомии требует специализированных генетических исследований.

Диагностика однородительской дисомии и что делать дальше

Диагностика однородительской дисомии (ОД) представляет собой сложную задачу, поскольку стандартный кариотип, который исследует количество и структуру хромосом, выглядит нормальным. Это означает, что отсутствие или дупликация целой хромосомы не определяется, но нарушается происхождение этих хромосом. Поэтому для выявления ОД требуются более высокотехнологичные молекулярно-генетические методы.

Когда возникает подозрение на однородительскую дисомию

Подозрение на однородительскую дисомию, или ОД, возникает в нескольких ключевых клинических ситуациях. Важно отметить, что часто это состояние обнаруживается только после того, как уже имеются определенные симптомы или аномалии.

Основные причины для подозрения на однородительскую дисомию включают:

• Наличие специфических синдромов: Если у ребенка диагностированы синдромы, такие как Прадера-Вилли, Ангельмана, Рассела-Сильвера или Беквита-Видемана, и при этом стандартные генетические тесты (например, анализ на делецию участка хромосомы) оказываются отрицательными, необходимо рассмотреть возможность ОД.
• Аномалии при пренатальном скрининге: В некоторых случаях ультразвуковое исследование плода или биохимический скрининг во время беременности могут выявить неспецифические аномалии развития, которые не имеют очевидного объяснения при нормальном кариотипе.
• Аутосомно-рецессивное заболевание у ребенка при наличии только одного родителя-носителя: Это крайне важный показатель. Если у ребенка выявлено аутосомно-рецессивное заболевание, а генетический анализ показывает, что только один из родителей является носителем мутации, то это является сильным основанием для подозрения на однородительскую дисомию.
• Аномалии роста или развития без явной причины: Задержка роста, умственного развития или другие необъяснимые особенности могут указывать на возможное нарушение импринтинга или наличие рецессивного заболевания, обусловленного ОД.
• Выявление хромосомной мозаичности у плода: Если при пренатальной диагностике (например, при исследовании ворсин хориона) обнаружена мозаичность хромосом (наличие двух клеточных линий — одна нормальная, другая аномальная), особенно при трисомии, и затем подтверждается нормальный кариотип в амниотической жидкости, это может быть показанием для проверки на однородительскую дисомию, так как это может быть результатом "спасения трисомии".

Методы диагностики однородительской дисомии

Для подтверждения или исключения однородительской дисомии используются специализированные молекулярно-генетические методы:

1. Микросателлитный анализ: Этот метод предполагает изучение коротких тандемных повторов ДНК (микросателлитов), которые сильно варьируют между людьми и наследуются по Менделю. Сравнивая микросателлитные маркеры ребенка с маркерами обоих родителей, можно определить, от какого родителя были унаследованы две копии хромосомы. Если ребенок получает две копии маркера от одного родителя и ни одной от другого, это указывает на однородительскую дисомию.
2. Сравнительная геномная гибридизация на микроматрицах (aCGH) или анализ SNP-матриц: Эти методы позволяют выявлять изменения числа копий ДНК по всему геному. Хотя они в первую очередь предназначены для обнаружения делеций или дупликаций, они также могут быть использованы для выявления протяженных регионов гомозиготности (LOH — потеря гетерозиготности), что является косвенным признаком однородительской дисомии, особенно если она гомозиготна.
3. Секвенирование нового поколения (NGS) и анализ метилирования ДНК: Секвенирование всего генома или экзома может помочь выявить регионы гомозиготности, которые могут указывать на ОД. В случаях, когда подозревается нарушение импринтинга, анализ метилирования ДНК специфических импринтированных регионов позволяет определить аномальные паттерны метилирования, характерные для некоторых синдромов, связанных с однородительской дисомией.

Консультация генетика и дальнейшие шаги

Получение диагноза однородительской дисомии, или ОД, может быть ошеломляющим, но крайне важно помнить, что это не приговор, а информация, которая позволяет принять обоснованные решения и получить адекватную помощь. Ключевым шагом на этом пути является генетическое консультирование.

Вот основные действия, которые необходимо предпринять после выявления однородительской дисомии:

• Обратиться к врачу-генетику: Генетик подробно объяснит, что такое однородительская дисомия, специфику выявленного у вас или вашего ребенка типа ОД (какая хромосома затронута, от какого родителя унаследована), и каковы ее потенциальные клинические последствия. Он также поможет понять риск повторения ОД для будущих беременностей, хотя в большинстве случаев риск низкий.
• Проведение дополнительных исследований: В зависимости от типа ОД и ее предполагаемых последствий, может потребоваться дополнительное обследование для выявления или исключения связанных заболеваний (например, обследование на специфические рецессивные заболевания, если есть подозрение, или консультации с узкими специалистами, такими как невролог, эндокринолог, педиатр).
• Разработка плана ведения и лечения: Если однородительская дисомия приводит к развитию какого-либо синдрома или заболевания, генетик совместно с другими специалистами разработает индивидуальный план наблюдения, лечения и поддержки, направленный на минимизацию симптомов и улучшение качества жизни.
• Психологическая поддержка: Столкновение с генетическим диагнозом может вызывать тревогу и стресс. Психологическая поддержка для семьи и, при необходимости, для самого пациента играет важную роль в адаптации и принятии ситуации.
• Образование и информирование: Изучение доступной информации от проверенных источников и участие в группах поддержки могут помочь лучше понять состояние и найти способы справиться с вызовами.

Понимание сложного механизма коррекции моносомии и его связи с однородительской дисомией дает надежду на более точную диагностику и более эффективное ведение пациентов. Современная генетика постоянно развивается, предлагая новые инструменты для понимания и решения этих непростых задач.

Список литературы

1. Nussbaum, R. L., McInnes, R. R., & Willard, H. F. (2016). Thompson & Thompson Genetics in Medicine (8-е изд.). Saunders.
2. Gardner, R. J. M., Sutherland, G. R., & Shaffer, L. G. (2012). Chromosome Abnormalities and Genetic Counseling (4-е изд.). Oxford University Press.
3. Бочков, Н.П. (2001). Клиническая генетика. Учебник. ГЭОТАР-Медиа.
4. Shaffer, L. G., & Beaudet, A. L. (2019). Uniparental Disomy. In Rimoin D. L., Pyeritz R. E., Korf B. R. (Eds.), Emery and Rimoin's Principles and Practice of Medical Genetics and Genomics (7-е изд.). Academic Press.
5. World Health Organization. (2017). Genetic strategies for health: report of a WHO Expert Consultation. WHO Press.