Синдром Рассела-Сильвера: как однородительская дисомия 7 хромосомы вызывает заболевание

Синдром Рассела-Сильвера (СРС) — это редкое врожденное заболевание, основной характеристикой которого является задержка роста, начинающаяся еще до рождения ребенка. Одной из ключевых генетических причин, лежащих в основе этого состояния, является так называемая однородительская дисомия 7-й хромосомы (ОРД7). Это сложное явление, при котором ребенок наследует обе копии 7-й хромосомы от одного родителя (в случае с СРС — от матери) вместо того, чтобы получить по одной копии от каждого. Понимание этого механизма крайне важно, так как оно объясняет, почему при нормальном количестве хромосом возникают серьезные нарушения в развитии.

Что такое синдром Рассела-Сильвера и какова его связь с 7-й хромосомой

Синдром Рассела-Сильвера представляет собой комплекс нарушений, который проявляется не только низким ростом, но и характерными чертами внешности. К ним относятся треугольная форма лица, широкий, выступающий лоб, маленький, заостренный подбородок и опущенные уголки рта. Часто наблюдается асимметрия тела, когда одна сторона растет медленнее другой. У младенцев могут возникать серьезные трудности с кормлением и склонность к опасному снижению уровня сахара в крови (гипогликемии).

Причины синдрома Рассела-Сильвера кроются в нарушении работы генов, отвечающих за рост и развитие. Примерно в 10% случаев заболевание вызывается материнской однородительской дисомией 7-й хромосомы. Это означает, что у ребенка в клетках присутствуют две копии 7-й хромосомы, и обе они получены от матери, а отцовская копия отсутствует. Другой, более частой причиной СРС (около 40–50% случаев) являются эпигенетические изменения на 11-й хромосоме, но механизм, связанный с 7-й хромосомой, имеет свои уникальные особенности.

Геномный импринтинг: ключ к пониманию однородительской дисомии

Чтобы понять, почему получение двух хромосом от одного родителя приводит к болезни, необходимо познакомиться с понятием геномного импринтинга. Это природный механизм, который «метит» или «маркирует» некоторые наши гены в зависимости от того, от кого мы их получили — от матери или от отца. В результате этой маркировки некоторые гены активны только на отцовской копии хромосомы, а другие — только на материнской. Можно представить это как два тома одной инструкции по сборке организма: один том от мамы, другой — от папы. Для правильной работы некоторые главы нужно читать только из папиного тома, а некоторые — только из маминого.

На 7-й хромосоме находится несколько таких «импринтированных» генов, которые играют важную роль в регуляции роста. В норме у ребенка есть одна материнская и одна отцовская 7-я хромосома, и все гены работают сбалансированно. При материнской ОРД7 ребенок получает два «маминых тома» инструкции, но ни одного «папиного». В результате гены, которые должны были работать на отцовской хромосоме, оказываются «выключенными», а гены, активные на материнской, присутствуют в двойной дозе. Этот дисбаланс в работе генов и является первопричиной развития симптомов синдрома Рассела-Сильвера.

Механизм возникновения материнской ОРД7: ошибка, а не наследственность

Возникновение однородительской дисомии 7-й хромосомы — это, как правило, случайное событие, а не унаследованная от родителей мутация. Родители ребенка с ОРД7 в подавляющем большинстве случаев генетически здоровы, и риск повторения такой ситуации в семье крайне низок. Этот факт важно понимать, чтобы снять чувство вины, которое часто испытывают родители.

Наиболее частый механизм этого явления — «спасение трисомии». Процесс выглядит следующим образом:

• Этап 1: Ошибка при зачатии. Из-за случайной ошибки в процессе созревания половых клеток или на самых ранних стадиях деления оплодотворенной яйцеклетки эмбрион получает не две, а три копии 7-й хромосомы (две от матери и одну от отца). Такое состояние называется трисомией по 7-й хромосоме и, как правило, несовместимо с жизнью.
• Этап 2: Коррекция. Организм пытается исправить ошибку и в одном из последующих делений клетки «выбрасывает» лишнюю, третью хромосому.
• Этап 3: Случайный выбор. В одном из трех случаев клетка по чистой случайности удаляет единственную отцовскую копию 7-й хромосомы.

В результате в клетке остаются две материнские копии. Все последующие клетки, которые образуются из этой первоначальной, будут нести в себе эту особенность, что и приводит к развитию материнской однородительской дисомии 7-й хромосомы.

Как именно отсутствие отцовской копии 7-й хромосомы приводит к симптомам СРС

Дисбаланс активности генов на 7-й хромосоме напрямую влияет на процессы роста плода и ребенка. Гены, которые должны были быть активны на отцовской копии, часто являются стимуляторами роста. Когда они отсутствуют, сигналы «расти» ослабевают. Одновременно с этим гены, активные на материнской копии (а их теперь две), могут, наоборот, сдерживать рост. Этот двойной удар — отсутствие стимуляторов и избыток ингибиторов — приводит к выраженной задержке внутриутробного и последующего роста.

Ниже в таблице представлены основные проявления СРС, связанные с ОРД7, и их возможное генетическое объяснение.

Ключевые гены 7-й хромосомы, вовлеченные в развитие заболевания

Хотя точный список всех генов, ответственных за синдром Рассела-Сильвера при ОРД7, продолжает изучаться, несколько ключевых «игроков» уже известны. Среди них гены GRB10 и MEST (также известный как PEG1). Например, ген GRB10, активный на материнской хромосоме, является ингибитором роста. При материнской дисомии его доза удваивается, что усиливает торможение роста. В то же время ген MEST, активный на отцовской хромосоме, предположительно способствует росту плаценты и плода. Его отсутствие при ОРД7 ослабляет ростовые процессы еще до рождения.

Именно сложное взаимодействие этих и других импринтированных генов 7-й хромосомы создает уникальный симптомокомплекс, который наблюдается при данном варианте СРС.

Диагностика ОРД7 и ее значение для прогноза

Подтвердить, что причиной синдрома Рассела-Сильвера является именно материнская однородительская дисомия 7-й хромосомы, можно только с помощью специального молекулярно-генетического анализа. Для этого исследуется ДНК ребенка и его родителей. Такие тесты, как микросателлитный анализ или анализ метилирования ДНК, позволяют точно определить родительское происхождение хромосом.

Установление точной генетической причины СРС имеет большое значение. Во-первых, это позволяет подтвердить диагноз и исключить другие заболевания со схожими симптомами. Во-вторых, это важно для медико-генетического консультирования семьи. Подтверждение того, что причиной была случайная ОРД7, позволяет с уверенностью говорить о низком риске повторения заболевания при следующих беременностях. Наконец, понимание конкретного механизма помогает специалистам лучше прогнозировать течение заболевания и подбирать оптимальную тактику ведения пациента, направленную на коррекцию роста и предотвращение осложнений, таких как гипогликемия.

Список литературы

1. Клинические рекомендации «Низкорослость (задержка роста) у детей». Разработчик: Союз педиатров России. Утверждены Минздравом РФ, 2021 г.
2. Wakeling, E. L., Brioude, F., Lokulo-Sodipe, O., O'Connell, S. M., Salem, J., Bliek, J., ... & Netchine, I. (2017). Diagnosis and management of Silver-Russell syndrome: first international consensus statement. Nature Reviews Endocrinology, 13(2), 105–124.
3. Eggermann, T., Begemann, M., Binder, G., & Spengler, S. (2010). Silver-Russell syndrome: genetic basis and molecular genetic testing. Orphanet Journal of Rare Diseases, 5(1), 1–13.
4. Тюльпаков А. Н., Нагаева Е. В., Петеркова В. А. Молекулярно-генетические основы и клинические варианты синдрома Рассела-Сильвера // Проблемы эндокринологии. — 2008. — Т. 54, № 6. — С. 3–8.