VEXAS-синдром: полное руководство по диагностике и лечению редкой аутовоспалительной болезни

VEXAS-синдром (вакуоли, E1-фермент, X-сцепленный, аутовоспалительный, соматический) — это недавно описанное, редкое и генетически обусловленное аутовоспалительное заболевание. Оно возникает вследствие соматических мутаций в гене UBA1, расположенном на X-хромосоме, который кодирует фермент E1, участвующий в убиквитинировании белков. Эти мутации приводят к нарушению функции убиквитин-активирующего фермента, что вызывает постоянную активацию воспалительных процессов в организме.

Клинически VEXAS-синдром проявляется разнообразными симптомами, включая рецидивирующую лихорадку, кожные высыпания (например, дерматоз с нейтрофильной инфильтрацией), а также поражение легких, хрящей и кровеносных сосудов. Пациенты часто страдают от макроцитарной анемии и тромбоцитопении. Несвоевременная диагностика VEXAS-синдрома и отсутствие адекватной терапии могут привести к необратимым повреждениям органов и значительному ухудшению состояния.

Раннее выявление VEXAS-синдрома имеет решающее значение для эффективного управления болезнью. Диагностика базируется на сочетании характерных клинических проявлений, данных лабораторных исследований, таких как повышенные маркеры воспаления, и подтверждается выявлением соматической мутации UBA1 при генетическом тестировании. Терапевтические стратегии направлены на контроль воспаления и коррекцию гематологических нарушений, часто требуя применения иммуносупрессивных препаратов.

Что такое VEXAS-синдром (VEXAS): определение, редкость и механизмы развития аутовоспалительного заболевания

VEXAS-синдром — это сложное аутовоспалительное заболевание, развивающееся в результате приобретенных (соматических) мутаций в гене UBA1, расположенном на X-хромосоме. Он характеризуется хроническим воспалением, поражающим различные органы и системы, и специфическими изменениями в миелоидных клетках, такими как вакуоли. Эта патология относится к группе миелоидных неоплазий и является уникальным примером аутовоспалительного расстройства, в основе которого лежит нарушение фундаментального клеточного процесса — убиквитинирования белков. VEXAS-синдром, таким образом, представляет собой системное воспалительное заболевание с гематологическими проявлениями, возникающее из-за дефекта в одной из ключевых систем регуляции внутриклеточных белков.

Редкость и исторический контекст VEXAS-синдрома

VEXAS-синдром был впервые идентифицирован и описан лишь в 2020 году, что делает его одним из новейших открытий в области аутовоспалительных заболеваний. Его истинная распространенность в общей популяции все еще активно изучается, но согласно текущим данным, он является редким. Синдром преимущественно поражает мужчин старше 50 лет, что объясняется его X-сцепленной природой и особенностями развития соматических мутаций. Открытие VEXAS-синдрома помогло объяснить этиологию многих ранее неклассифицированных системных воспалительных состояний у пожилых пациентов, которые имели необъяснимую лихорадку, кожные высыпания и гематологические нарушения.

Механизмы развития VEXAS-синдрома: от мутации к системному воспалению

Патогенез VEXAS-синдрома связан с нарушением критически важной клеточной функции — убиквитинирования, которое регулируется убиквитин-активирующим ферментом E1. Мутации в гене UBA1, кодирующем этот фермент, приводят к его дисфункции, что запускает каскад событий, ведущих к хроническому воспалению и поражению органов.

Роль гена UBA1 и убиквитин-активирующего фермента E1

Ген UBA1 локализован на X-хромосоме и является основополагающим для правильной работы убиквитин-протеасомной системы (УПС). УПС — это главный механизм, который метит поврежденные или отработавшие белки для последующей деградации, а также регулирует активность многих сигнальных молекул, участвующих в клеточном росте, дифференцировке и иммунном ответе. Фермент E1, кодируемый UBA1, является первым этапом в этом процессе: он активирует молекулы убиквитина, подготавливая их к передаче на ферменты E2 и E3, которые уже прикрепляют убиквитин к целевым белкам.

Соматические мутации в гене UBA1 при VEXAS-синдроме чаще всего затрагивают экзон 3 и приводят к экспрессии укороченной или функционально неполноценной изоформы фермента E1. Поскольку у мужчин имеется только одна X-хромосома, такая мутация оказывает значительное влияние на клеточные процессы. У женщин, имеющих две X-хромосомы, наличие одной здоровой копии гена UBA1 может обеспечить частичную компенсацию, однако случаи VEXAS-синдрома у женщин также регистрируются, хотя и реже.

Как дефект убиквитинирования вызывает аутовоспаление

Нарушение функции E1-фермента в миелоидных предшественниках, таких как клетки костного мозга, приводит к критическим изменениям, провоцирующим хроническое воспаление. Эти изменения включают:

• Накопление аномальных белков и образование вакуолей: Неэффективное убиквитинирование нарушает способность клеток удалять поврежденные или ненужные белки. Это приводит к их накоплению в цитоплазме, что проявляется характерными вакуолями в миелоидных и эритроидных клетках-предшественниках, видимыми при микроскопическом исследовании костного мозга.
• Дисрегуляция сигнальных путей врожденного иммунитета: Убиквитинирование играет ключевую роль в регуляции многих сигнальных путей, задействованных во врожденном иммунном ответе. Дефект E1-фермента приводит к хронической, неконтролируемой активации таких путей, как путь ядерного фактора каппа-B (NF-kB) и инфламмасом. Эти сигнальные пути являются мощными стимуляторами воспалительной реакции.
• Избыточная продукция провоспалительных цитокинов: Активация врожденного иммунитета приводит к массированному высвобождению провоспалительных медиаторов, таких как интерлейкин-1 бета (ИЛ-1β), интерлейкин-6 (ИЛ-6) и фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α). Эти цитокины циркулируют по всему организму, вызывая системное воспаление, которое проявляется лихорадкой, усталостью, кожными высыпаниями и поражением внутренних органов.
• Поражение гемопоэтической системы: Хроническое воспаление и клеточная дисфункция в костном мозге напрямую влияют на кроветворение, приводя к характерным гематологическим нарушениям, таким как макроцитарная анемия, тромбоцитопения и, в некоторых случаях, развитие миелодиспластического синдрома.

Таким образом, VEXAS-синдром является ярким примером того, как точечный генетический дефект в фундаментальном клеточном механизме может вызвать обширное и разрушительное системное аутовоспалительное заболевание.

Генетические основы VEXAS-синдрома: мутация гена UBA1 и факторы риска развития болезни

VEXAS-синдром является уникальным аутовоспалительным заболеванием, обусловленным приобретенными, или соматическими, мутациями в гене UBA1. Эти мутации возникают в течение жизни пациента, преимущественно в клетках миелоидного ростка, и не передаются по наследству. Понимание генетических основ VEXAS-синдрома и факторов риска его развития крайне важно для правильной диагностики и оценки прогноза.

Соматические мутации гена UBA1: источник заболевания

В основе VEXAS-синдрома лежит дисфункция гена UBA1, локализованного на X-хромосоме. Он кодирует убиквитин-активирующий фермент E1, играющий центральную роль в процессе убиквитинирования белков. При VEXAS-синдроме наблюдаются специфические соматические мутации, чаще всего затрагивающие экзон 3 гена UBA1. Эти мутации приводят к изменению аминокислоты метионина в 41-й позиции (p.Met41) на другую, например, треонин (p.Met41Thr), лейцин (p.Met41Leu) или валин (p.Met41Val).

Поскольку мужчины имеют только одну X-хромосому, наличие такой мутации в гемизиготном состоянии приводит к потере функции нормального фермента E1 или к образованию укороченной, дефектной изоформы. Это вызывает нарушение фундаментального клеточного процесса убиквитинирования, запуская каскад аутовоспалительных реакций. У женщин, имеющих две X-хромосомы, VEXAS-синдром встречается значительно реже, так как вторая здоровая копия гена UBA1 может компенсировать функцию поврежденного аллеля. Однако в случаях сильно смещенной инактивации X-хромосомы, когда преимущественно инактивируется здоровая X-хромосома, или при очень редком наличии двух мутантных аллелей, заболевание может развиться и у женщин.

Клональный гемопоэз и возраст как основные факторы риска

Развитие VEXAS-синдрома тесно связано с концепцией клонального гемопоэза. Мутации UBA1, приводящие к синдрому, возникают в миелоидных стволовых клетках, что позволяет мутантному клону клеток разрастаться и формировать значительную часть кроветворной системы. Такой процесс является формой клонального гемопоэза неопределенного потенциала (CHIP), который, однако, в случае VEXAS-синдрома, ассоциирован с выраженным аутовоспалительным фенотипом.

Возраст является главным фактором риска развития VEXAS-синдрома. Заболевание преимущественно поражает мужчин старше 50 лет. С увеличением возраста вероятность накопления соматических мутаций в кроветворных клетках значительно возрастает, что объясняет поздний дебют синдрома. Доля мутантных клеток, известная как частота аллельного варианта (VAF), также играет роль: высокая аллельная нагрузка мутации UBA1 обычно коррелирует с более тяжелым течением и выраженными клиническими проявлениями VEXAS-синдрома.

Факторы, влияющие на клиническое проявление VEXAS-синдрома

Клинические проявления VEXAS-синдрома могут варьироваться между пациентами. На это влияют несколько факторов:

• Тип мутации UBA1: Хотя большинство мутаций затрагивают одну и ту же аминокислотную позицию (p.Met41), конкретная замена (например, p.Met41Thr против p.Met41Leu) может влиять на остаточную активность фермента E1 и, как следствие, на тяжесть и характер симптомов.
• Генетический фон пациента: Индивидуальные генетические особенности, такие как полиморфизмы в генах, регулирующих воспалительные процессы или иммунный ответ, могут модулировать клиническую картину VEXAS-синдрома. Эти модифицирующие гены способны влиять на то, насколько сильно организм реагирует на дефект убиквитинирования.
• Аллельная нагрузка мутации: Чем выше процент клеток с мутацией UBA1 в костном мозге и периферической крови, тем, как правило, более выражены воспалительные процессы и гематологические нарушения.
• Сопутствующие заболевания: Наличие других хронических воспалительных, аутоиммунных или гематологических состояний у пациента может усложнять клиническую картину и влиять на прогноз заболевания.

Понимание этих генетических особенностей и факторов риска помогает врачам точнее идентифицировать пациентов с VEXAS-синдромом, особенно среди пожилых мужчин с необъяснимыми системными воспалительными состояниями.

Клинические проявления VEXAS-синдрома: системные симптомы и особенности течения болезни

VEXAS-синдром проявляется широким спектром клинических симптомов, отражающих системный аутовоспалительный процесс и поражение различных органов и тканей. Из-за своей редкости и вариабельности VEXAS-синдром часто имитирует другие ревматические, дерматологические или гематологические заболевания, что затрудняет своевременную диагностику. Симптомы могут развиваться постепенно, прогрессировать со временем и значительно ухудшать качество жизни пациентов, которые в большинстве случаев являются мужчинами старше 50 лет.

Общие системные симптомы и признаки VEXAS-синдрома

Общие симптомы VEXAS-синдрома обусловлены хроническим системным воспалением. Эти неспецифические проявления часто становятся первыми тревожными сигналами, но могут быть ошибочно отнесены к другим заболеваниям или естественному процессу старения.

• Рецидивирующая лихорадка: Часто является доминирующим симптомом, может быть постоянной или периодической, плохо поддающейся традиционной антибиотикотерапии.
• Выраженная усталость (утомляемость): Хроническое чувство усталости, не проходящее после отдыха, значительно снижает работоспособность и активность.
• Потеря веса: Необъяснимая и прогрессирующая потеря массы тела, несмотря на нормальное питание.
• Миалгия и артралгия: Боли в мышцах и суставах, которые могут быть мигрирующими, сопровождающиеся утренней скованностью.

Гематологические проявления: изменения в крови и костном мозге

Изменения в системе кроветворения являются характерной чертой VEXAS-синдрома, поскольку мутация UBA1 затрагивает миелоидные предшественники. Эти нарушения часто выявляются при рутинных анализах крови и требуют дальнейшего углубленного исследования.

• Макроцитарная анемия: Наиболее частый гематологический признак, при котором эритроциты имеют увеличенный размер. Она часто не реагирует на стандартную терапию железом или витамином B12.
• Тромбоцитопения: Снижение количества тромбоцитов, что может приводить к повышенной кровоточивости.
• Миелодиспластический синдром (МДС): У части пациентов VEXAS-синдром может трансформироваться в миелодиспластический синдром, который является клональным заболеванием кроветворения, иногда с риском прогрессии в острый миелоидный лейкоз.
• Вакуоли в предшественниках миелоидных и эритроидных клеток: Этот специфический морфологический признак обнаруживается при исследовании костного мозга и является важным диагностическим маркером VEXAS-синдрома.

Кожные проявления VEXAS-синдрома

Кожные высыпания при VEXAS-синдроме разнообразны и могут быть первым и наиболее заметным признаком заболевания. Они часто носят рецидивирующий характер и отражают лежащее в основе воспаление.

• Нейтрофильный дерматоз: Проявляется в виде болезненных эритематозных папул, бляшек, узелков, напоминающих синдром Свита (Sweet's syndrome), или пиодермии гангренозной (pyoderma gangrenosum).
• Васкулит: Воспаление стенок кровеносных сосудов, которое может проявляться пальпируемой пурпурой (мелкие геморрагические высыпания, которые можно прощупать), ливедо ретикулярис (сетчатый сосудистый рисунок на коже) или язвами.
• Узловатая эритема: Болезненные подкожные узелки красного цвета, чаще всего на голенях.
• Уртикарные высыпания: Крапивница, не связанная с аллергическими реакциями.

Поражение дыхательной системы

Легочные проявления являются частыми и могут быть жизнеугрожающими при VEXAS-синдроме. Они включают воспаление различных структур легких.

• Интерстициальная болезнь легких (ИБЛ): Воспаление и фиброз интерстиция легких, что приводит к одышке и кашлю.
• Плеврит: Воспаление плевры (оболочек легких), сопровождающееся болью в груди и иногда выпотом.
• Рецидивирующие легочные инфильтраты: Очаговые затемнения на рентгенограмме, которые появляются и исчезают.
• Бронхоэктазы: Патологическое расширение бронхов, часто связанное с хроническим воспалением и инфекциями.

Поражение хрящевой ткани и опорно-двигательного аппарата

VEXAS-синдром часто имитирует рецидивирующий полихондрит, поражая хрящевые структуры. Это может приводить к значительному дискомфорту и функциональным нарушениям.

• Полихондрит: Воспаление хрящевой ткани, чаще всего затрагивающее ушные раковины (вызывая их болезненность и отечность), нос (приводя к "седловидному" носу) и трахеобронхиальное дерево (что может вызывать кашель, одышку и стридор).
• Артрит: Воспаление суставов, обычно неэрозивное (без разрушения костной ткани), но может быть болезненным и вызывать отечность.
• Миозит: Воспаление мышц, проявляющееся мышечной слабостью и болью.

Сердечно-сосудистые и сосудистые проявления

Системное воспаление при VEXAS-синдроме может затрагивать сердце и кровеносные сосуды, приводя к серьезным осложнениям.

• Васкулит крупных и средних сосудов: Воспаление артерий, приводящее к стенозам, окклюзиям или аневризмам, имитируя артериит Такаясу или гигантоклеточный артериит.
• Перикардит: Воспаление околосердечной сумки, проявляющееся болью в груди.
• Тромбозы: Повышенная склонность к образованию тромбов из-за хронического воспаления и дисрегуляции коагуляции.

Другие возможные проявления

Хотя менее распространены, другие системы органов также могут быть затронуты при VEXAS-синдроме.

• Глазные проявления: Эписклерит (воспаление наружной оболочки глаза), склерит (воспаление склеры), увеит (воспаление сосудистой оболочки глаза).
• Неврологические симптомы: Периферическая нейропатия (повреждение нервов, вызывающее онемение, покалывание или слабость), церебральный васкулит.
• Желудочно-кишечные расстройства: Хроническая диарея, боли в животе, энтерит (воспаление тонкого кишечника).
• Поражение почек: Реже, но может развиваться амилоидоз почек как следствие длительного системного воспаления.

Лабораторные маркеры воспаления

При VEXAS-синдроме практически всегда наблюдаются значительно повышенные маркеры системного воспаления в лабораторных анализах.

Основные показатели воспаления включают:

Сочетание таких клинических проявлений, особенно у мужчин старше 50 лет с необъяснимым системным воспалением, должно настораживать врачей в отношении VEXAS-синдрома и служить основанием для целенаправленного генетического обследования.

Диагностика VEXAS-синдрома: от клинического подозрения до лабораторных исследований и визуализации

Диагностика VEXAS-синдрома представляет значительные сложности из-за его редкости, недавно открытого статуса и крайне вариабельных клинических проявлений. Часто симптомы заболевания имитируют другие аутовоспалительные, ревматические, гематологические или онкологические состояния, что может затягивать постановку правильного диагноза. Для успешного выявления VEXAS-синдрома требуется комплексный подход, начинающийся с тщательного сбора анамнеза и физикального обследования, подкрепляемый целенаправленными лабораторными исследованиями и методами медицинской визуализации.

Клиническое подозрение на VEXAS-синдром: когда следует задуматься

Ключевым этапом в диагностике VEXAS-синдрома является формирование обоснованного клинического подозрения. Следует особенно насторожиться при наличии у пациента определенных клинических и демографических особенностей, которые указывают на возможность развития этого аутовоспалительного заболевания.

Врачу следует рассмотреть вероятность VEXAS-синдрома, если наблюдаются следующие признаки:

• Мужчина старше 50 лет с хроническим системным воспалением, проявляющимся необъяснимой рецидивирующей лихорадкой, выраженной усталостью и потерей веса.
• Сочетание системного воспаления с одним или несколькими из следующих состояний:
  • Макроцитарная анемия, резистентная к стандартной терапии (например, железом, витамином B12).
  • Тромбоцитопения или другие цитопении неясной этиологии.
  • Признаки миелодиспластического синдрома (МДС) или атипичной миелоидной неоплазии.
  • Рецидивирующий хондрит (воспаление хрящей), особенно ушных раковин, носа или трахеобронхиального дерева, напоминающий рецидивирующий полихондрит.
  • Нейтрофильный дерматоз (например, синдром Свита, пиодермия гангренозная) или васкулит (воспаление сосудов).
  • Интерстициальная болезнь легких или рецидивирующие легочные инфильтраты.
  • Васкулит крупных сосудов, напоминающий артериит Такаясу или гигантоклеточный артериит.
  • Высокие маркеры воспаления (СОЭ, СРБ, ферритин), которые не снижаются при применении стандартной иммуносупрессивной терапии, или требуют высоких доз глюкокортикостероидов.
• Отсутствие других четких диагнозов, объясняющих все проявления заболевания, несмотря на обширное обследование.

Клиническое подозрение на VEXAS-синдром должно побудить к дальнейшим целенаправленным диагностическим шагам, чтобы подтвердить или исключить наличие мутации UBA1.

Лабораторные исследования: ключевые маркеры системного воспаления и гематологические изменения

Лабораторная диагностика играет критическую роль в выявлении VEXAS-синдрома. Стандартные анализы крови часто показывают характерные отклонения, отражающие хроническое воспаление и поражение кроветворной системы.

К наиболее типичным изменениям в лабораторных показателях при VEXAS-синдроме относятся:

• Повышение маркеров воспаления: Скорость оседания эритроцитов (СОЭ) и C-реактивный белок (СРБ) обычно значительно повышены, часто достигая очень высоких значений. Уровни ферритина могут быть экстремально высокими, что отражает не только воспаление, но и вовлечение миелоидных клеток.
• Гематологические изменения:
  • Макроцитарная анемия: Увеличение среднего объема эритроцитов (MCV), часто с недостаточным ответом на терапию витамином B12 или фолиевой кислотой.
  • Тромбоцитопения: Снижение количества тромбоцитов, что может быть причиной повышенной кровоточивости.
  • Лейкоцитоз или лейкопения: Количество лейкоцитов может быть нормальным, повышенным (с нейтрофильным сдвигом) или пониженным.
  • Моноклональная гаммопатия неясного значения (МГНЗ): У некоторых пациентов может выявляться моноклональная гаммопатия, что требует дифференциальной диагностики с миеломой.
• Отсутствие аутоантител: В отличие от многих аутоиммунных заболеваний, при VEXAS-синдроме обычно отсутствуют специфические аутоантитела (например, антинуклеарные антитела, ревматоидный фактор, анти-CCP антитела), что помогает исключить другие ревматические патологии.

Сводная таблица типичных лабораторных находок при VEXAS-синдроме:

Методы медицинской визуализации: выявление органных поражений

Инструментальные методы диагностики помогают выявить и оценить степень поражения различных органов и систем при VEXAS-синдроме, что дополняет клиническую картину и лабораторные данные. Эти исследования важны для дифференциальной диагностики и планирования лечения.

Наиболее часто используемые методы визуализации включают:

• Компьютерная томография (КТ) легких высокого разрешения: Позволяет выявить интерстициальную болезнь легких, легочные инфильтраты, бронхоэктазы, плевральный выпот и другие изменения, характерные для воспалительного поражения дыхательной системы.
• КТ или магнитно-резонансная томография (МРТ) области головы и шеи: Используется для оценки поражения хрящей уха, носа и трахеи при полихондрите, а также для выявления васкулита крупных сосудов.
• Позитронно-эмиссионная томография, совмещенная с КТ (ПЭТ/КТ): Является чувствительным методом для обнаружения очагов воспаления в различных органах и тканях по всему телу, включая крупные сосуды (при подозрении на васкулит) и костный мозг. Этот метод помогает определить распространенность процесса.
• Эхокардиография: Проводится для оценки состояния сердца, выявления перикардита (воспаления околосердечной сумки) или других кардиальных осложнений, связанных с системным воспалением.
• Дуплексное сканирование сосудов: Помогает выявить признаки васкулита или тромбоза в периферических сосудах.
• МРТ суставов: Применяется при наличии артралгий или артрита для исключения эрозивных изменений, характерных для других ревматических заболеваний, и оценки степени воспаления мягких тканей.

Комплексная оценка клинической картины, лабораторных изменений и данных визуализации позволяет сформировать максимально точное представление о заболевании и подготовиться к проведению подтверждающих диагностических процедур, таких как генетическое тестирование и биопсия костного мозга.

Подтверждающие методы диагностики VEXAS-синдрома: генетическое тестирование и биопсия костного мозга

После выявления клинических признаков и отклонений в лабораторных анализах, которые указывают на возможное наличие VEXAS-синдрома, для окончательной постановки диагноза необходимы подтверждающие исследования. Этими ключевыми методами являются генетическое тестирование для обнаружения специфической мутации в гене UBA1 и биопсия костного мозга, позволяющая оценить характерные морфологические изменения в клетках кроветворной системы. Эти два метода являются краеугольными камнями в диагностике VEXAS-синдрома, позволяющими не только подтвердить заболевание, но и дифференцировать его от других состояний со схожими проявлениями.

Генетическое тестирование: окончательное подтверждение диагноза VEXAS-синдрома

Генетическое тестирование является золотым стандартом для подтверждения диагноза VEXAS-синдрома. Оно направлено на обнаружение соматических мутаций в гене UBA1, который расположен на X-хромосоме и кодирует убиквитин-активирующий фермент E1. Именно эти мутации являются непосредственной причиной развития патологии, запуская каскад аутовоспалительных реакций.

Для генетического анализа обычно используется образец периферической крови (лейкоциты) или аспират костного мозга. Предпочтительным методом исследования является секвенирование нового поколения (NGS), которое обладает высокой чувствительностью и способно выявлять мутации даже при низкой частоте аллельного варианта (VAF), то есть когда мутантный клон клеток составляет небольшую долю от общей популяции. Мутации, характерные для VEXAS-синдрома, чаще всего локализуются в экзоне 3 гена UBA1 и приводят к замещению аминокислоты метионина в 41-й позиции (p.Met41) на треонин (p.Met41Thr), лейцин (p.Met41Leu) или валин (p.Met41Val).

Важно помнить, что обнаружение мутации UBA1 является окончательным подтверждением VEXAS-синдрома, особенно у мужчин с соответствующей клинической картиной. Однако отрицательный результат при тестировании периферической крови не всегда полностью исключает диагноз, особенно если клиническое подозрение очень высоко, поскольку мутация может присутствовать с очень низкой аллельной нагрузкой. В таких случаях может потребоваться повторное тестирование с использованием образца костного мозга, где концентрация мутантных клеток может быть выше.

Биопсия костного мозга: морфологические маркеры и исключение других патологий

Биопсия костного мозга — это инвазивная процедура, которая выполняется для получения образцов костного мозга (аспират и трепанобиоптат) с целью морфологического, цитогенетического и иммуногистохимического исследования. Этот метод диагностики играет ключевую роль в выявлении характерных для VEXAS-синдрома изменений в кроветворной системе и дифференциальной диагностике с другими заболеваниями крови.

Основные цели и ожидаемые результаты биопсии костного мозга при VEXAS-синдроме включают:

• Обнаружение вакуолизированных миелоидных и эритроидных предшественников: Это один из наиболее специфических морфологических признаков VEXAS-синдрома. Вакуоли (пузырьки) — это внутриклеточные включения, которые появляются в цитоплазме клеток-предшественников миелоидного и эритроидного ростка в костном мозге. Их наличие указывает на нарушение внутриклеточных процессов, связанных с дефектом убиквитинирования.
• Оценка дисплазии миелоидного ростка: У многих пациентов с VEXAS-синдромом выявляются признаки дисплазии, то есть аномального развития клеток миелоидного ряда. Это может проявляться в виде морфологических аномалий нейтрофилов, мегакариоцитов и эритроидных клеток, что требует дифференциации с миелодиспластическим синдромом (МДС).
• Оценка клеточности костного мозга: Может быть нормальной, повышенной или пониженной, в зависимости от стадии и активности заболевания.
• Иммуногистохимическое исследование: Помогает более точно идентифицировать типы клеток, оценить степень воспаления и исключить другие гематологические неоплазии.
• Исключение других причин цитопений и воспаления: Биопсия костного мозга позволяет исключить другие заболевания, такие как острые лейкозы, другие формы МДС, лимфомы или метастатические опухоли, которые могут проявляться сходными гематологическими нарушениями.

Хотя наличие вакуолей в предшественниках миелоидных и эритроидных клеток является сильным указанием на VEXAS-синдром, оно не является абсолютно патогномоничным и может встречаться при других состояниях. Поэтому биопсия костного мозга всегда должна интерпретироваться в совокупности с клинической картиной, лабораторными данными и результатами генетического тестирования.

Интеграция результатов: комплексный подход к диагностике VEXAS-синдрома

Эффективная диагностика VEXAS-синдрома требует комплексной оценки всех полученных данных. Клиническое подозрение, подтвержденное высокими маркерами воспаления и гематологическими изменениями, служит отправной точкой. Затем проводятся более специфические исследования, которые дополняют друг друга.

Для наглядности основные характеристики и цели подтверждающих методов диагностики представлены в следующей таблице:

Сочетание убедительных клинических проявлений, характерных морфологических изменений в костном мозге и, самое главное, обнаружение соматической мутации UBA1 при генетическом тестировании позволяет установить точный диагноз VEXAS-синдрома. Этот комплексный подход критически важен для своевременного начала адекватной терапии и улучшения прогноза для пациентов.

Дифференциальная диагностика VEXAS-синдрома: как отличить от схожих ревматических и гематологических заболеваний

Дифференциальная диагностика VEXAS-синдрома является одной из наиболее сложных задач в современной клинической практике. Это обусловлено его недавно открытым статусом, редкостью и крайне разнообразными клиническими проявлениями, которые имитируют широкий спектр других ревматических, аутовоспалительных, гематологических и онкологических заболеваний. Своевременное и точное распознавание VEXAS-синдрома критически важно, поскольку неправильный диагноз ведет к неэффективному лечению, прогрессированию болезни и ухудшению прогноза.

Почему дифференциальная диагностика VEXAS-синдрома сложна

Сложность диагностики VEXAS-синдрома заключается в неспецифичности его начальных симптомов, которые могут совпадать с признаками множества других патологий. Хроническая лихорадка, усталость, кожные высыпания, боли в суставах и мышцах, а также повышенные маркеры воспаления характерны для целого ряда аутоиммунных и аутовоспалительных состояний. Дополнительно, гематологические изменения, такие как макроцитарная анемия и тромбоцитопения, могут указывать на первичные заболевания крови. Отсутствие уникальных патогномоничных симптомов (за исключением вакуолей в предшественниках миелоидных и эритроидных клеток костного мозга и специфической мутации UBA1) требует тщательного исключения всех возможных альтернативных диагнозов.

Основные заболевания, требующие дифференциальной диагностики с VEXAS-синдромом

При подозрении на VEXAS-синдром необходимо тщательно рассмотреть и исключить следующие группы заболеваний, которые могут иметь схожие клинические и лабораторные проявления.

Ревматические и аутовоспалительные состояния

• Рецидивирующий полихондрит: Это одно из наиболее частых состояний, имитирующих VEXAS-синдром, так как полихондрит (воспаление хрящей ушей, носа, трахеи) является ключевым проявлением VEXAS. Однако при классическом рецидивирующем полихондрите обычно отсутствуют выраженные гематологические нарушения и мутация UBA1.
• Гигантоклеточный артериит (ГКА) и артериит Такаясу: Эти крупнососудистые васкулиты могут проявляться системным воспалением, лихорадкой, усталостью и поражением сосудов. Однако ГКА чаще встречается у женщин и ассоциирован с височными болями, поражением зрительного нерва и специфическими изменениями в биопсии височной артерии, тогда как артериит Такаясу поражает молодых женщин и проявляется асимметрией пульса. VEXAS-синдром отличается характерными гематологическими изменениями и мутацией UBA1.
• Взрослое начало болезни Стилла: Это системное аутовоспалительное заболевание характеризуется высокой рецидивирующей лихорадкой, лососевидной сыпью, артритом, лимфаденопатией, спленомегалией и часто экстремально высоким уровнем ферритина. Однако при болезни Стилла, как правило, отсутствуют макроцитарная анемия и вакуоли в костном мозге, а генетическое тестирование на мутацию UBA1 будет отрицательным.
• Синдром Свита (острый фебрильный нейтрофильный дерматоз) и пиодермия гангренозная: Эти нейтрофильные дерматозы могут быть ведущими кожными проявлениями VEXAS-синдрома. Однако в отличие от VEXAS, они часто связаны с гематологическими злокачественными новообразованиями, воспалительными заболеваниями кишечника или лекарственной реакцией, при отсутствии системных аутовоспалительных проявлений и мутации UBA1.
• Другие аутовоспалительные синдромы: Такие как семейная средиземноморская лихорадка (FMF), синдром периодической лихорадки, ассоциированной с рецептором фактора некроза опухоли (TRAPS), криопирин-ассоциированные периодические синдромы (CAPS). Эти состояния имеют свои специфические генетические мутации (например, MEFV, TNFRSF1A, NLRP3 соответственно) и обычно дебютируют в более молодом возрасте, а также имеют отличный спектр клинических проявлений.

Гематологические заболевания

• Миелодиспластический синдром (МДС): VEXAS-синдром часто сопутствует или имитирует МДС, поскольку мутация UBA1 возникает в миелоидных предшественниках и может приводить к дисплазии. Однако не все случаи МДС сопровождаются выраженным аутовоспалительным синдромом, рецидивирующим полихондритом или васкулитом. Ключевое отличие — наличие мутации UBA1 и специфических вакуолей при VEXAS-синдроме.
• Миелопролиферативные новообразования: Некоторые из них могут проявляться системным воспалением и гематологическими изменениями, но имеют другие характерные мутации (например, JAK2, CALR) и морфологию костного мозга.
• Первичные анемии (например, мегалобластная анемия, апластическая анемия): Эти состояния могут объяснять макроцитарную анемию или тромбоцитопению, но они обычно не сопровождаются выраженным системным воспалением, полихондритом или нейтрофильным дерматозом, а также не имеют мутации UBA1.

Другие состояния, имитирующие VEXAS-синдром

• Инфекционные заболевания: Хронические или рецидивирующие инфекции (например, туберкулез, эндокардит, бруцеллез, скрытые вирусные инфекции) могут вызывать длительную лихорадку, усталость и повышенные маркеры воспаления. Однако их можно исключить с помощью соответствующих микробиологических исследований и специфических тестов.
• Злокачественные новообразования: Паранеопластические синдромы, ассоциированные с различными видами рака, могут вызывать системное воспаление, лихорадку, потерю веса и дерматозы (например, нейтрофильный дерматоз). Однако онкологический поиск и отсутствие мутации UBA1 помогут провести дифференциальную диагностику.
• Лекарственно-индуцированные реакции: Некоторые медикаменты могут вызывать реакции, имитирующие аутоиммунные или аутовоспалительные заболевания. Тщательный сбор анамнеза о принимаемых препаратах позволяет исключить эту причину.

Ключевые дифференцирующие признаки VEXAS-синдрома

Для эффективной дифференциальной диагностики необходимо сосредоточиться на уникальном сочетании признаков VEXAS-синдрома. К ним относятся характерный возраст и пол пациента (мужчины старше 50 лет), специфические клинические проявления (рецидивирующий полихондрит, нейтрофильный дерматоз, васкулит крупных сосудов), гематологические нарушения (макроцитарная анемия, тромбоцитопения) и, что наиболее важно, наличие соматической мутации UBA1 и вакуолей в клетках костного мозга. Отсутствие типичных аутоантител также является важным указателем.

Сравнительная таблица дифференциальной диагностики VEXAS-синдрома

Для наглядности и систематизации ключевых отличий VEXAS-синдрома от наиболее схожих заболеваний приведена следующая сравнительная таблица.

Значение генетического тестирования и биопсии костного мозга в дифференциальной диагностике VEXAS

Генетическое тестирование на наличие соматической мутации UBA1 играет решающую роль в дифференциальной диагностике VEXAS-синдрома. Это единственный патогенетический маркер, который однозначно подтверждает диагноз. При выявлении характерной мутации UBA1 у пациента с соответствующей клинической картиной отпадает необходимость в дальнейшем поиске других причин системного воспаления. Биопсия костного мозга с обнаружением вакуолизированных миелоидных и эритроидных предшественников служит мощным поддерживающим морфологическим доказательством, которое в сочетании с генетическим подтверждением позволяет установить окончательный диагноз VEXAS-синдрома. Этот комплексный подход позволяет избежать многолетних диагностических поисков и своевременно назначить адекватную терапию, что значительно улучшает прогноз для пациентов.

Современные подходы к лечению VEXAS-синдрома: от симптоматической до таргетной терапии и трансплантации

Лечение VEXAS-синдрома представляет собой сложную задачу, требующую индивидуального подхода и мультидисциплинарного взаимодействия специалистов. Из-за хронического и системного характера заболевания, а также его редкости, стандартные протоколы еще находятся в стадии разработки. Терапевтические стратегии направлены на подавление системного воспаления, коррекцию гематологических нарушений, облегчение симптомов и предотвращение необратимого повреждения органов. Цель — достичь ремиссии и значительно улучшить качество жизни пациента.

Общие принципы и цели терапии VEXAS-синдрома

Терапия VEXAS-синдрома базируется на нескольких ключевых принципах, учитывающих патогенез и клинические особенности заболевания. Основное внимание уделяется контролю над воспалительным каскадом, спровоцированным дефектом убиквитинирования.

Основные цели лечения VEXAS-синдрома включают:

• Подавление системного воспаления: Достижение нормализации показателей СОЭ, СРБ, ферритина для предотвращения повреждения тканей и органов.
• Купирование клинических симптомов: Снижение лихорадки, усталости, болей в суставах, мышцах, улучшение состояния кожи и дыхательной функции.
• Коррекция гематологических нарушений: Улучшение показателей анемии и тромбоцитопении.
• Предотвращение органных поражений: Защита легких, хрящевой ткани, сосудов и других систем от прогрессирующего повреждения.
• Повышение качества жизни: Восстановление функциональной активности и общего самочувствия пациента.

Учитывая необходимость комплексного подхода, в ведении пациентов с VEXAS часто участвуют ревматологи, гематологи, дерматологи и пульмонологи.

Глюкокортикостероиды: стартовая терапия и ее ограничения

Глюкокортикостероиды являются первой линией терапии для быстрого купирования острого системного воспаления и связанных с ним симптомов при VEXAS-синдроме. Эти препараты обладают мощным противовоспалительным и иммуносупрессивным действием.

Применение глюкокортикостероидов имеет следующие особенности:

• Дозировки: Часто требуются высокие дозы, например, преднизолон в дозе 0,5–1 мг/кг массы тела в сутки или пульс-терапия метилпреднизолоном в тяжелых случаях для индукции ремиссии.
• Эффективность: Отмечается быстрое снижение лихорадки, уменьшение болей и улучшение лабораторных показателей воспаления. Однако VEXAS-синдром часто характеризуется стероидозависимостью (симптомы возвращаются при попытке снижения дозы) и стероидорезистентностью (неполный ответ даже на высокие дозы).
• Ограничения: Длительное применение высоких доз глюкокортикостероидов связано с многочисленными побочными эффектами, такими как остеопороз, сахарный диабет, гипертония, катаракта, глаукома, повышенный риск инфекций и мышечная слабость. Эти побочные эффекты особенно выражены у пожилых пациентов, что диктует необходимость поиска стероидсберегающих стратегий.

С учетом этих ограничений, глюкокортикостероиды обычно применяются для быстрого контроля над воспалением, после чего дозировка постепенно снижается, а в схему лечения включаются другие иммуносупрессивные или таргетные препараты.

Иммуносупрессивные препараты: традиционные варианты

При недостаточной эффективности или невозможности снижения дозы глюкокортикостероидов, а также при развитии стероидозависимости, в терапию VEXAS-синдрома могут быть добавлены традиционные иммуносупрессивные препараты. Их цель — обеспечить долгосрочный контроль над воспалением и позволить уменьшить дозу глюкокортикостероидов.

Среди используемых препаратов выделяют:

• Метотрексат: Антиметаболит, используемый в ревматологии для лечения многих воспалительных заболеваний. Его эффективность при VEXAS-синдроме варьирует, но у некоторых пациентов наблюдается частичный ответ.
• Азатиоприн: Еще один антиметаболит, подавляющий пролиферацию лимфоцитов. Может использоваться для снижения потребности в стероидах.
• Микофенолата мофетил: Ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы, который избирательно подавляет пролиферацию В- и Т-лимфоцитов. Применяется в случаях, когда другие препараты неэффективны или плохо переносятся.
• Циклофосфамид: Мощный цитостатический препарат, используемый в тяжелых случаях VEXAS-синдрома, особенно при жизнеугрожающем васкулите или поражении легких. Однако его применение ограничено из-за выраженных побочных эффектов.

Эти препараты, несмотря на их применение в других аутоиммунных и аутовоспалительных заболеваниях, показывают лишь умеренную и часто неполную эффективность при VEXAS-синдроме. Это подчеркивает необходимость разработки более специфичных, таргетных методов лечения, учитывающих уникальный патогенез болезни.

Таргетная терапия VEXAS-синдрома: направленное воздействие на воспаление

Таргетная терапия представляет собой перспективное направление в лечении VEXAS-синдрома, поскольку она направлена на специфические молекулярные пути, задействованные в патогенезе заболевания. Эти препараты блокируют ключевые медиаторы воспаления или сигнальные молекулы, ответственные за хроническую активацию иммунной системы.

Ингибиторы Янус-киназ (JAK-ингибиторы)

Янус-киназы (JAK) — это семейство ферментов, играющих центральную роль в передаче сигналов многих провоспалительных цитокинов (например, ИЛ-6, ИЛ-1β, ФНО-α, ИФН-γ). Блокирование этих ферментов может эффективно подавлять системное воспаление при VEXAS-синдроме.

• Механизм действия: Препараты этой группы ингибируют JAK1, JAK2, JAK3 и/или TYK2, прерывая внутриклеточную передачу сигналов от цитокиновых рецепторов, что приводит к снижению выработки провоспалительных цитокинов и уменьшению воспалительной реакции.
• Примеры препаратов и эффективность:
  • Руксолитиниб (Ruxolitinib): Ингибитор JAK1/JAK2. Обладает наиболее убедительными данными по эффективности при VEXAS-синдроме. Показал способность снижать воспалительные маркеры, улучшать гематологические параметры (макроцитарная анемия, тромбоцитопения) и клинические проявления (лихорадка, кожные высыпания, полихондрит). Начальные дозы обычно составляют 5–10 мг дважды в день, с возможной коррекцией.
  • Тофацитиниб (Tofacitinib): Ингибитор JAK1/JAK3. Также демонстрирует эффективность у ряда пациентов.
  • Барицитиниб (Baricitinib): Ингибитор JAK1/JAK2. Имеются данные о его успешном применении при VEXAS.
• Преимущества: Более целенаправленное действие по сравнению с глюкокортикостероидами и традиционными иммуносупрессантами, что может снижать риск некоторых побочных эффектов.

Ингибиторы интерлейкина-1 (ИЛ-1) и интерлейкина-6 (ИЛ-6)

Интерлейкин-1 бета (ИЛ-1β) и интерлейкин-6 (ИЛ-6) являются ключевыми провоспалительными цитокинами, гиперпродукция которых характерна для VEXAS-синдрома. Блокирование их активности может быть эффективным терапевтическим подходом.

• Ингибиторы ИЛ-1:
  • Анакинра (Anakinra): Рекомбинантный негликозилированный антагонист рецептора ИЛ-1. Применяется ежедневно подкожно. У части пациентов с VEXAS-синдромом анакинра демонстрирует хорошую эффективность в контроле лихорадки и системного воспаления.
  • Канакинумаб (Canakinumab): Моноклональное антитело к ИЛ-1β. Вводится подкожно один раз в 4–8 недель. Может быть эффективен у пациентов, отвечающих на блокаду ИЛ-1.
• Ингибиторы ИЛ-6:
  • Тоцилизумаб (Tocilizumab): Моноклональное антитело к рецептору ИЛ-6. Блокирует передачу сигналов ИЛ-6, что приводит к снижению воспаления. Применяется внутривенно или подкожно. Некоторые пациенты с VEXAS-синдромом, особенно с доминирующими легочными проявлениями или васкулитом, могут отвечать на тоцилизумаб.

Выбор конкретного таргетного препарата зависит от индивидуального профиля пациента, ведущих симптомов, ответа на предшествующую терапию и оценки рисков.

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК): потенциальное излечение

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) является единственным потенциально излечивающим методом для VEXAS-синдрома. Этот радикальный подход заключается в замене дефектных кроветворных стволовых клеток пациента здоровыми клетками донора.

• Показания: ТГСК рассматривается для пациентов с тяжелым, рефрактерным к другим видам терапии VEXAS-синдромом, особенно при наличии выраженной дисплазии костного мозга или прогрессии в миелодиспластический синдром/острый миелоидный лейкоз.
• Механизм действия: Пересаженные донорские стволовые клетки колонизируют костный мозг пациента и начинают продуцировать здоровые, функциональные кроветворные клетки, лишенные мутации UBA1. Это приводит к прекращению продукции дефектного фермента E1 и, как следствие, к разрешению системного воспаления и нормализации кроветворения.
• Сложности и риски: Аллогенная ТГСК является высокоинвазивной процедурой, связанной с существенными рисками, включая инфекционные осложнения, реакцию "трансплантат против хозяина" (РТПХ) и общую токсичность. Возраст пациентов (часто старше 50 лет) и наличие сопутствующих заболеваний могут увеличивать риски и ограничивать применимость ТГСК.
• Результаты: У успешно прошедших ТГСК пациентов наблюдается стойкая ремиссия VEXAS-синдрома. Этот метод является последней надеждой для пациентов, не отвечающих на другие виды лечения.

Решение о проведении ТГСК принимается коллегиально с учетом всех рисков и потенциальных преимуществ, а также общего состояния здоровья пациента.

Симптоматическая и поддерживающая терапия VEXAS-синдрома

Помимо специфической терапии, направленной на патогенез VEXAS-синдрома, большое значение имеет симптоматическое лечение, призванное облегчить состояние пациента, улучшить качество жизни и предотвратить осложнения.

Ключевые аспекты поддерживающей терапии:

• Лечение анемии: При макроцитарной анемии, резистентной к стандартной терапии, могут применяться переливания эритроцитарной массы. В некоторых случаях может быть рассмотрено применение эритропоэтина.
• Купирование болевого синдрома: Используются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), а при сильных болях — анальгетики.
• Уход за кожей: При дерматозах необходимы местные средства (например, кортикостероидные мази, антисептики) для уменьшения воспаления и предотвращения вторичных инфекций.
• Поддержка хрящевой ткани: При полихондрите важно защищать пораженные области от травм.
• Профилактика инфекций: Из-за иммуносупрессивной терапии пациенты находятся в группе повышенного риска инфекций. Рекомендуются регулярные вакцинации (согласно рекомендациям), а также возможное применение противовирусных и противогрибковых препаратов.
• Нутритивная поддержка: При потере веса и усталости важно обеспечить адекватное питание.
• Физическая активность: Посильные физические нагрузки могут помочь справиться с усталостью и поддерживать мышечную массу, однако интенсивность должна быть согласована с врачом.
• Психологическая поддержка: Хроническое заболевание, такое как VEXAS-синдром, значительно влияет на психическое здоровье. Психологическая помощь, участие в группах поддержки могут быть важны для адаптации к болезни.

Мониторинг эффективности лечения и коррекция терапии

Эффективность лечения VEXAS-синдрома требует постоянного и тщательного мониторинга. Регулярная оценка состояния пациента позволяет своевременно корректировать терапевтическую схему, оптимизировать дозировки препаратов и минимизировать побочные эффекты.

Основные параметры мониторинга включают:

• Клиническая оценка: Регулярная оценка симптомов (лихорадка, усталость, боли, кожные высыпания, дыхательные нарушения), динамика веса.
• Лабораторные показатели:
  • Маркеры воспаления: Скорость оседания эритроцитов (СОЭ), C-реактивный белок (СРБ), ферритин — их нормализация является ключевым показателем ответа на терапию.
  • Гематологические параметры: Общий анализ крови (ОАК) с оценкой гемоглобина, MCV, количества тромбоцитов, лейкоцитов и формулы.
  • Биохимические анализы: Оценка функции почек, печени, электролитов.
• Инструментальные методы: При наличии поражений органов могут проводиться повторные КТ легких, МРТ или ПЭТ/КТ для оценки динамики воспалительных изменений.
• Мониторинг побочных эффектов: Регулярный скрининг на осложнения, связанные с применением глюкокортикостероидов и иммуносупрессивных/таргетных препаратов (например, контроль уровня глюкозы, артериального давления, плотности костной ткани).

Комплексный мониторинг позволяет адаптировать лечение VEXAS-синдрома к индивидуальным потребностям каждого пациента, что имеет решающее значение для достижения долгосрочной ремиссии и улучшения прогноза.

Управление осложнениями и прогноз при VEXAS-синдроме: долгосрочная перспектива для пациентов

Управление осложнениями и улучшение прогноза при VEXAS-синдроме являются центральными задачами в ведении пациентов, поскольку заболевание носит хронический и прогрессирующий характер. Долгосрочная перспектива для каждого пациента во многом зависит от своевременности диагностики, эффективности терапии, а также от развития и контроля различных патологических состояний, связанных с хроническим аутовоспалением и гематологическими нарушениями.

Основные осложнения VEXAS-синдрома и их последствия

VEXAS-синдром может приводить к широкому спектру тяжелых осложнений, затрагивающих практически все системы органов. Эти осложнения являются результатом постоянного системного воспаления и дисфункции миелоидных клеток.

• Гематологические осложнения:
  • Хроническая макроцитарная анемия и тромбоцитопения: Эти состояния часто устойчивы к стандартной терапии и могут требовать регулярных переливаний компонентов крови, значительно снижая качество жизни и повышая риск кровотечений.
  • Прогрессия в миелодиспластический синдром (МДС) или острый миелоидный лейкоз (ОМЛ): VEXAS-синдром является клональным заболеванием костного мозга, и у части пациентов существует риск трансформации в более агрессивные гематологические новообразования, что значительно ухудшает прогноз.
• Респираторные осложнения:
  • Прогрессирующая интерстициальная болезнь легких (ИБЛ): Хроническое воспаление легочной ткани может приводить к фиброзу, тяжелой дыхательной недостаточности, легочной гипертензии и требовать кислородной терапии.
  • Повторяющиеся легочные инфильтраты и бронхоэктазы: Эти изменения повышают риск повторяющихся инфекций дыхательных путей, что еще больше усугубляет состояние легких.
• Сердечно-сосудистые осложнения:
  • Васкулит крупных и средних сосудов: Воспаление артерий может приводить к стенозам (сужению), окклюзиям (закупорке) или аневризмам (расширению) сосудов, повышая риск ишемических инсультов, инфарктов миокарда, ишемии конечностей.
  • Тромбоэмболические события: Хроническое воспаление и гематологические изменения способствуют повышенной свертываемости крови, увеличивая риск образования тромбов в венах и артериях.
  • Перикардит, миокардит: Воспаление сердечной сумки или сердечной мышцы может привести к сердечной недостаточности.
• Поражение хрящевой ткани и опорно-двигательного аппарата:
  • Деформации и разрушение хрящей: Хронический полихондрит может вызывать необратимые деформации ушных раковин, носа (формирование "седловидного носа") и, что наиболее опасно, трахеобронхиального дерева, приводя к закупорке дыхательных путей и свистящему дыханию.
  • Хронический артрит и миозит: Постоянные боли и воспаление в суставах и мышцах могут значительно ограничивать подвижность и трудоспособность.
• Инфекционные осложнения:
  • Повышенная восприимчивость к инфекциям: Как само заболевание, так и применяемая иммуноподавляющая терапия значительно ослабляют иммунную систему, делая пациентов более уязвимыми к бактериальным, вирусным и грибковым инфекциям, которые могут протекать тяжело и быть угрожающими жизни.
• Осложнения, связанные с длительной терапией:
  • Побочные эффекты глюкокортикостероидов: Длительное применение высоких доз преднизолона связано с остеопорозом, сахарным диабетом, повышенным артериальным давлением, катарактой, глаукомой, мышечной атрофией и повышенным риском инфекций.
  • Побочные эффекты целевых и иммуноподавляющих препаратов: Включают гематологическую токсичность, риск инфекций, поражение печени и почек.

Стратегии управления осложнениями VEXAS-синдрома

Управление осложнениями при VEXAS-синдроме требует активного и комплексного подхода, основанного на междисциплинарном взаимодействии и индивидуальной коррекции терапии.

• Постоянный и тщательный мониторинг:
  • Регулярные лабораторные анализы: Включают общий анализ крови с оценкой гематологических параметров (гемоглобин, MCV, тромбоциты, лейкоциты), биохимический анализ крови (функция почек, печени, электролиты), а также маркеры воспаления (СОЭ, СРБ, ферритин).
  • Инструментальные методы визуализации: Периодическая КТ легких для оценки прогрессии ИБЛ, ЭхоКГ для контроля за состоянием сердца, УЗИ или КТ/МРТ сосудов при подозрении на васкулит или тромбозы.
  • Клиническая оценка: Регулярные осмотры врачом для оценки динамики симптомов, появления новых признаков осложнений, побочных эффектов терапии.
• Оптимизация основной противовоспалительной терапии:
  • Подбор доз глюкокортикостероидов: Стремление к минимизации дозы стероидов после снятия острых проявлений, с одновременным добавлением стероидсберегающих средств.
  • Переход на целевые препараты: Включение в схему лечения ингибиторов Янус-киназ (руксолитиниб) или ингибиторов интерлейкина-1/интерлейкина-6 (анакинра, тоцилизумаб) при неэффективности или непереносимости глюкокортикостероидов.
  • Рассмотрение трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК): При устойчивом к лечению течении VEXAS-синдрома, выраженной дисплазии или трансформации в МДС/ОМЛ, ТГСК может быть единственным шансом на излечение.
• Специфическое лечение осложнений:
  • Управление анемией: Применение препаратов эритропоэтина, а в случае тяжелой анемии — переливания эритроцитарной массы.
  • Профилактика и лечение тромбоэмболий: Применение антикоагулянтов при наличии высокого риска тромбозов или уже развившихся тромботических событиях.
  • Лечение инфекций: Быстрая диагностика и агрессивная антимикробная, противовирусная или противогрибковая терапия. Профилактическое применение противоинфекционных препаратов при выраженном иммуноподавлении.
  • Коррекция осложнений глюкокортикостероидной терапии: Применение бисфосфонатов для профилактики остеопороза, контроль уровня глюкозы и артериального давления.
• Мультидисциплинарный подход:
  • В ведении пациентов с VEXAS-синдромом активно участвуют ревматологи, гематологи, пульмонологи, дерматологи, кардиологи и другие специалисты, чтобы обеспечить комплексное лечение и мониторинг всех возможных осложнений.

Прогноз при VEXAS-синдроме: факторы, влияющие на выживаемость и качество жизни

Прогноз при VEXAS-синдроме остается серьезным, однако с появлением новых методов диагностики и целевой терапии долгосрочная перспектива для пациентов улучшается. Это редкое, угрожающее жизни заболевание, но адекватное лечение позволяет значительно увеличить продолжительность и улучшить качество жизни.

На прогноз при VEXAS-синдроме влияют следующие ключевые факторы:

• Своевременность диагностики: Раннее выявление VEXAS-синдрома до развития необратимых органных повреждений позволяет начать адекватную терапию раньше, что улучшает шансы на контроль над заболеванием.
• Эффективность терапии: Ответ на лечение, особенно на целевые препараты (например, ингибиторы Янус-киназ), или успешность аллогенной ТГСК, является наиболее значимым фактором прогноза.
• Тяжесть мутации UBA1 и аллельная нагрузка: Некоторые варианты мутаций или высокая доля мутантных клеток могут коррелировать с более агрессивным течением и худшим прогнозом.
• Возраст и сопутствующие заболевания: Пациенты старше 50 лет с множественными сопутствующими заболеваниями (сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет) имеют более высокий риск осложнений и худший прогноз.
• Степень поражения органов на момент диагностики: Пациенты с уже развившимися тяжелыми повреждениями легких, сердца или необратимыми деформациями хрящей имеют более ограниченные терапевтические возможности.
• Трансформация в МДС или ОМЛ: Прогрессия VEXAS-синдрома в более агрессивные гематологические злокачественные новообразования значительно ухудшает прогноз.

В настоящее время медиана выживаемости при VEXAS-синдроме составляет несколько лет, однако эти данные основаны на группах пациентов, где диагноз ставился относительно поздно. С развитием новых терапевтических подходов ожидается улучшение этих показателей.

Для лучшего понимания ключевых индикаторов прогноза VEXAS-синдрома представлена следующая таблица:

Долгосрочная перспектива и качество жизни пациентов с VEXAS-синдромом

Жизнь с VEXAS-синдромом требует постоянного внимания к здоровью и адаптации к хроническому состоянию. Долгосрочная перспектива для пациентов включает непрерывное управление симптомами, профилактику осложнений и поддержание максимально возможного качества жизни.

• Пожизненный мониторинг: Пациенты с VEXAS-синдромом нуждаются в регулярных обследованиях и контроле показателей крови, воспаления и функции органов даже в состоянии ремиссии. Это позволяет своевременно выявлять рецидивы или новые осложнения.
• Психологическая и социальная поддержка: Хроническое, редкое и часто плохо поддающееся лечению заболевание может оказывать значительное психологическое давление. Доступ к психологической помощи, группам поддержки и социальной адаптации крайне важен для улучшения эмоционального состояния и качества жизни пациентов.
• Физическая реабилитация: При наличии поражений опорно-двигательного аппарата, легких или выраженной усталости, физическая терапия и реабилитационные программы помогают восстановить функциональные возможности и поддержать активность.
• Образование пациентов: Понимание природы VEXAS-синдрома, его симптомов, методов лечения и потенциальных осложнений позволяет пациентам активно участвовать в управлении своим здоровьем и принимать обоснованные решения.
• Участие в клинических исследованиях: Для пациентов, которым стандартная терапия не подходит, участие в клинических исследованиях новых препаратов может стать возможностью получить доступ к инновационным методам лечения и внести вклад в научное понимание VEXAS-синдрома.

Несмотря на серьезность VEXAS-синдрома, с появлением новых, более целенаправленных методов терапии и улучшением диагностических подходов, многие пациенты имеют шанс на более длительную и полноценную жизнь. Ключом к этому является раннее выявление, агрессивное лечение и всесторонняя поддерживающая терапия.

Мультидисциплинарный подход в ведении VEXAS-синдрома: интеграция врачебных специальностей и поддержка пациента

Эффективное ведение VEXAS-синдрома требует скоординированного мультидисциплинарного подхода, который объединяет усилия специалистов разных профилей. Сложность и системность VEXAS-синдрома, поражающего различные органы и ткани, а также наличие как аутовоспалительных, так и гематологических проявлений, диктуют необходимость комплексной оценки и лечения. Интегрированный подход позволяет обеспечить точную диагностику, выбрать оптимальную терапевтическую стратегию, управлять осложнениями и предоставить всестороннюю поддержку пациенту и его семье, значительно улучшая прогноз и качество жизни.

Зачем нужен мультидисциплинарный подход при VEXAS-синдроме

Системный характер VEXAS-синдрома обусловливает его крайне разнообразную клиническую картину, которая может затрагивать практически любую систему организма. Хроническое воспаление вызывает широкий спектр симптомов — от рецидивирующей лихорадки и кожных высыпаний до поражения легких, хрящей, сосудов и нарушений кроветворения. Ни один специалист не может обладать всей полнотой знаний и опыта для эффективного управления таким многогранным заболеванием. Мультидисциплинарная команда позволяет объединить экспертные знания, обеспечить комплексный взгляд на проблему, минимизировать риск ошибок и избежать фрагментации помощи. Это также способствует более раннему выявлению осложнений и своевременной коррекции терапии, что особенно важно при таком редком и потенциально жизнеугрожающем состоянии, как VEXAS-синдром.

Ключевые специалисты в команде по ведению VEXAS-синдрома

Ведение пациента с VEXAS-синдромом требует участия нескольких ключевых специалистов. Каждый из них вносит свой вклад в диагностику, лечение и мониторинг, обеспечивая всестороннюю заботу.

Основные врачи, участвующие в мультидисциплинарной команде:

• Ревматолог: Часто является ведущим специалистом, координирующим обследование и лечение. Оценивает и управляет системными аутовоспалительными проявлениями, такими как лихорадка, полихондрит, артрит, васкулит и кожные дерматозы. Подбирает иммуносупрессивную и таргетную терапию.
• Гематолог: Обязательный участник команды, так как VEXAS-синдром связан с мутацией в миелоидных клетках и сопровождается характерными гематологическими нарушениями (макроцитарная анемия, тромбоцитопения, миелодиспластический синдром). Контролирует показатели крови, проводит биопсию костного мозга и оценивает риск трансформации в более агрессивные гематологические заболевания.
• Дерматолог: Консультирует при наличии кожных высыпаний (нейтрофильный дерматоз, васкулит), помогает в их диагностике и лечении, нередко проводя биопсию кожи.
• Пульмонолог: Отвечает за диагностику и лечение поражений легких, таких как интерстициальная болезнь легких, плеврит, рецидивирующие инфильтраты. Оценивает функцию дыхания и разрабатывает тактику при прогрессирующем фиброзе.
• Кардиолог: Контролирует состояние сердечно-сосудистой системы, выявляет и лечит васкулиты крупных сосудов, перикардит, миокардит, а также управляет рисками тромбоэмболических осложнений.
• Оториноларинголог (ЛОР): Необходим при поражении хрящей ушей, носа и трахеобронхиального дерева. Проводит оценку степени хондрита, помогает в дифференциальной диагностике и управлении осложнениями (например, сужением трахеи).
• Нефролог: Участвует в случаях, когда VEXAS-синдром вызывает поражение почек, например, амилоидоз, или при необходимости контроля нефротоксичности применяемых препаратов.
• Инфекционист: Консультирует по вопросам профилактики и лечения инфекционных осложнений, которые часто возникают на фоне иммуносупрессивной терапии.
• Диетолог/Нутрициолог: Помогает скорректировать рацион, предотвратить потерю веса, управлять побочными эффектами (например, метаболическими нарушениями на фоне стероидной терапии) и обеспечить адекватное питание для поддержания сил и иммунитета.

Координация помощи и централизация данных

Успех мультидисциплинарного подхода при VEXAS-синдроме во многом зависит от эффективной координации и обмена информацией между специалистами. Для этого рекомендуется:

• Регулярные консилиумы: Проведение совместных обсуждений случаев, где присутствуют все задействованные врачи, позволяет выработать единый план диагностики и лечения.
• Единая медицинская карта: Использование электронной медицинской карты или централизованной системы записи, которая доступна всем членам команды, обеспечивает быстрый доступ к истории болезни, результатам анализов и заключениям других специалистов.
• Определение координирующего врача: Назначение одного специалиста (чаще всего ревматолога или гематолога) в качестве главного координатора помогает избежать дублирования обследований, оптимизировать назначения и поддерживать связь с пациентом и его семьей.
• Четкие протоколы коммуникации: Разработка алгоритмов обмена информацией и действий в случае обострений или появления новых симптомов.

Роль пациента и его семьи в процессе лечения

Пациент и его семья играют центральную роль в процессе лечения VEXAS-синдрома. Активное участие в управлении заболеванием способствует лучшему контролю над ним и повышает эффективность терапии.

Рекомендации для пациентов и их семей:

• Образование: Важно максимально изучить информацию о VEXAS-синдроме, его проявлениях, методах лечения и возможных осложнениях. Понимание природы болезни помогает справиться с неопределенностью и активно участвовать в принятии решений.
• Открытая коммуникация: Не стесняйтесь задавать вопросы врачам, делиться своими опасениями и сообщать обо всех изменениях в состоянии здоровья, включая побочные эффекты терапии.
• Соблюдение рекомендаций: Строгое следование назначенному лечению, соблюдение дозировок препаратов и графика обследований имеет решающее значение для контроля над VEXAS-синдромом.
• Ведение дневника: Запись симптомов (например, лихорадка, боли, новые высыпания), принимаемых препаратов, их дозировок и побочных эффектов помогает врачам отслеживать динамику заболевания и корректировать терапию.
• Подготовка к визитам: Перед посещением врача записывайте свои вопросы и беспокойства, чтобы не упустить важную информацию.

Психологическая, социальная поддержка и реабилитация

Жизнь с хроническим и редким заболеванием, таким как VEXAS-синдром, сопряжена не только с физическими, но и с серьезными психологическими, эмоциональными и социальными трудностями. Интеграция психосоциальной поддержки и реабилитации является неотъемлемой частью комплексного ведения.

Важность психологической помощи

Хроническое воспаление, постоянные боли, усталость, необходимость принимать сильнодействующие препараты и неопределенность прогноза могут вызывать стресс, тревогу, депрессию и снижение качества жизни. Психологическая поддержка помогает пациентам и их близким справиться с этими вызовами.

Предоставляемая психологическая помощь включает:

• Индивидуальные консультации: Помогают пациентам проработать эмоциональные реакции на болезнь, научиться стратегиям совладания со стрессом, улучшить адаптацию к новому состоянию.
• Группы поддержки: Общение с другими пациентами, столкнувшимися с VEXAS-синдромом или схожими заболеваниями, дает чувство общности, снижает изоляцию и позволяет обмениваться опытом.
• Психообразование: Информирование о том, как болезнь может влиять на психическое состояние, и обучение методам релаксации, медитации или техникам управления болью.
• Поддержка семьи: Психологическая помощь может быть полезна и для членов семьи, которые также испытывают стресс и нуждаются в ресурсах для ухода за больным.

Социальная адаптация и ресурсы поддержки

VEXAS-синдром может существенно влиять на социальную активность, трудоспособность и финансовое положение пациента. Социальная поддержка направлена на облегчение этих аспектов.

• Социальные работники: Могут помочь в получении инвалидности, оформлении необходимых документов, поиске финансовых ресурсов и адаптации к изменениям в повседневной жизни.
• Профессиональная реабилитация: При необходимости, программы профессиональной реабилитации могут помочь пациентам сохранить работу или найти новые возможности трудоустройства с учетом их состояния здоровья.
• Информационные ресурсы: Специализированные фонды, ассоциации пациентов с редкими заболеваниями или VEXAS-синдромом могут предоставлять актуальную информацию, юридическую и социальную помощь.

Физическая реабилитация и поддержание активности

Физические проявления VEXAS-синдрома, такие как артралгии, миалгии, усталость, а также длительная иммобилизация или побочные эффекты лечения (например, мышечная слабость при приеме стероидов) могут значительно снижать функциональные возможности пациента.

Реабилитационные мероприятия включают:

• Лечебная физкультура (ЛФК): Индивидуально подобранные упражнения для поддержания мышечной силы, объема движений в суставах и общего физического тонуса.
• Физиотерапия: Может использоваться для уменьшения боли, воспаления и улучшения функции пораженных органов (например, дыхательные упражнения при поражении легких).
• Эрготерапия: Помогает пациентам адаптироваться к повседневной деятельности, используя специальные приспособления или изменяя способы выполнения задач, чтобы снизить нагрузку на пораженные суставы или мышцы.
• Посильные физические нагрузки: Регулярная, умеренная физическая активность, согласованная с лечащим врачом, помогает бороться с усталостью, улучшает настроение и общую выносливость.

Комплексная работа всех этих специалистов и активное участие самого пациента создают оптимальные условия для эффективного контроля над VEXAS-синдромом, улучшения прогноза и поддержания максимально возможного качества жизни, несмотря на тяжесть заболевания.

Перспективы изучения VEXAS-синдрома: новые исследования, клинические испытания и будущие направления терапии

VEXAS-синдром, будучи относительно недавно описанным заболеванием, остается предметом интенсивных научных исследований. Активное изучение его патогенеза, клинических проявлений и терапевтических подходов открывает новые перспективы в диагностике и лечении, предлагая надежду на улучшение качества жизни и прогноза для пациентов. Эти усилия направлены на более глубокое понимание уникального механизма развития аутовоспалительного заболевания и поиск инновационных, более эффективных методов воздействия на его причины и последствия.

Актуальные научные исследования: расширение понимания VEXAS-синдрома

Сегодняшние научные изыскания сосредоточены на детализации молекулярных механизмов, лежащих в основе VEXAS-синдрома, что является ключом к разработке новых диагностических и терапевтических стратегий. Чем точнее ученые понимают, как мутация гена UBA1 приводит к системному воспалению, тем более целенаправленными могут стать методы лечения.

Основные направления текущих исследований включают:

• Функциональные исследования мутаций UBA1: Углубленное изучение того, как конкретные соматические мутации в гене UBA1 влияют на активность убиквитин-активирующего фермента E1. Исследователи стремятся понять, какие именно белковые пути нарушаются, какие субстраты не подвергаются убиквитинированию и как это приводит к активации врожденного иммунитета и формированию вакуолей в клетках костного мозга. Это поможет выявить новые терапевтические мишени.
• Выявление биомаркеров: Поиск специфических молекулярных маркеров, которые могут помочь в более ранней диагностике VEXAS-синдрома, мониторинге активности заболевания и прогнозировании ответа на терапию. К ним могут относиться уникальные профили цитокинов, изменения в метаболоме или протеоме, связанные с нарушением убиквитинирования.
• Изучение генетических модификаторов: Исследование других генетических факторов, которые могут влиять на вариабельность клинических проявлений VEXAS-синдрома и его тяжесть. Понимание этих модифицирующих генов может объяснить, почему у разных пациентов с одной и той же мутацией UBA1 наблюдаются различные симптомы и течение болезни.
• Эпидемиологические и регистровые исследования: Собираются данные о распространенности VEXAS-синдрома в различных популяциях, его истинной частоте, а также долгосрочном прогнозе. Создание международных регистров пациентов помогает объединять информацию и проводить более масштабные анализы, что критически важно для редких заболеваний.
• Моделирование заболевания: Разработка клеточных и животных моделей VEXAS-синдрома для воспроизведения патологических процессов в лабораторных условиях. Эти модели необходимы для тестирования новых лекарственных препаратов и изучения эффективности потенциальных терапевтических подходов до их применения у человека.

Клинические испытания: поиск новых эффективных методов лечения VEXAS-синдрома

Активные клинические испытания являются следующим шагом в трансляции научных открытий в практическое здравоохранение. Они направлены на оценку безопасности и эффективности новых препаратов, а также на оптимизацию уже существующих методов терапии для пациентов с VEXAS-синдромом.

В фокусе современных клинических исследований находятся следующие направления:

• Оценка ингибиторов Янус-киназ (JAK-ингибиторов): Продолжаются исследования по уточнению оптимальных дозировок, продолжительности курсов и долгосрочной эффективности таких препаратов, как руксолитиниб, барицитиниб и тофацитиниб. Изучается их способность контролировать воспаление, улучшать гематологические параметры и предотвращать поражение органов.
• Изучение блокаторов интерлейкинов: Оценивается эффективность ингибиторов ИЛ-1 (анакинра, канакинумаб) и ингибиторов ИЛ-6 (тоцилизумаб) у различных подгрупп пациентов с VEXAS-синдромом, особенно при доминирующих симптомах, связанных с этими цитокинами.
• Исследование новых таргетных молекул: Разрабатываются и тестируются препараты, направленные на другие звенья сигнальных путей, активирующихся вследствие дефекта убиквитинирования. Это могут быть ингибиторы других провоспалительных цитокинов, а также молекулы, способные модулировать убиквитин-протеасомную систему.
• Оптимизация трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК): Изучаются показания для ТГСК, протоколы кондиционирования и претрансплантационной подготовки, а также методы снижения рисков, связанных с этой процедурой, особенно у пожилых пациентов.
• Комбинированная терапия: Проводятся испытания по оценке эффективности комбинаций различных препаратов (например, глюкокортикостероидов с JAK-ингибиторами или блокаторами интерлейкинов) для достижения более устойчивой ремиссии и снижения побочных эффектов монотерапии.

Пациентам с VEXAS-синдромом рекомендуется обсудить с лечащим врачом возможность участия в текущих клинических исследованиях. Это не только позволяет получить доступ к передовым методам лечения, но и способствует развитию медицинских знаний о заболевании.

Будущие направления терапии: инновации и индивидуализация лечения VEXAS-синдрома

С развитием молекулярной биологии и генетики открываются принципиально новые возможности для лечения VEXAS-синдрома, которые могут изменить парадигму терапии этого заболевания.

Перспективные направления включают:

• Генная терапия и редактирование генома: Теоретически, наиболее радикальным подходом может стать прямое исправление соматической мутации UBA1 в пораженных кроветворных клетках с использованием технологий редактирования генома, таких как CRISPR/Cas9. Это потенциально может обеспечить полное излечение VEXAS-синдрома, устраняя первопричину заболевания. Однако такие методы находятся на очень ранних стадиях разработки и требуют обширных исследований безопасности и эффективности.
• Адресная доставка лекарств: Разработка систем доставки лекарственных средств, которые способны специфически нацеливаться на мутантные миелоидные клетки, минимизируя воздействие на здоровые ткани и снижая побочные эффекты.
• Персонализированная медицина: Развитие подходов, позволяющих индивидуализировать лечение VEXAS-синдрома на основе уникального генетического профиля пациента, специфического типа мутации UBA1, аллельной нагрузки и фенотипа заболевания. Это позволит выбирать наиболее эффективные препараты для каждого конкретного человека.
• Препараты, модулирующие убиквитинирование: Поиск и разработка малых молекул, которые могут восстанавливать или обходить нарушенную функцию убиквитин-активирующего фермента E1, даже в присутствии мутации UBA1.
• Ранняя диагностика и профилактика: Развитие высокочувствительных и неинвазивных методов ранней диагностики VEXAS-синдрома, возможно, даже на доклинической стадии, что позволит начинать лечение до развития необратимых органных повреждений. Исследования также могут быть направлены на профилактику прогрессии заболевания или его трансформации в миелодиспластический синдром или острый миелоидный лейкоз.

Значение международного сотрудничества и пациентских организаций

VEXAS-синдром является редким заболеванием, и его изучение требует объединения усилий исследователей и клиницистов по всему миру. Международное сотрудничество играет решающую роль в накоплении данных, обмене опытом и проведении крупных многоцентровых исследований.

Такое взаимодействие включает:

• Создание международных исследовательских консорциумов: Они объединяют ведущих экспертов в области ревматологии, гематологии, генетики и фундаментальной биологии для совместного изучения VEXAS-синдрома.
• Обмен клиническими данными и образцами: Формирование общих баз данных и биобанков позволяет анализировать большое количество случаев, выявлять закономерности и проверять гипотезы.
• Пациентские организации: Фонды и группы поддержки пациентов с редкими заболеваниями играют важную роль в распространении информации, мобилизации средств на исследования, а также в предоставлении психологической и социальной поддержки пациентам и их семьям.
• Образовательные программы: Распространение знаний о VEXAS-синдроме среди врачей различных специальностей помогает повысить осведомленность, ускорить диагностику и улучшить качество медицинской помощи.

Будущее VEXAS-синдрома неразрывно связано с продолжающимися научными открытиями и инновациями в медицине. Каждый новый этап исследований приближает нас к более глубокому пониманию болезни и разработке эффективных, а возможно, и излечивающих методов терапии.

Список литературы

1. Beck, D. B., et al. Somatic Mutations in UBA1 Define a Novel Autoinflammatory Syndrome. New England Journal of Medicine, 2020, 383(27), pp. 2636-2646.
2. Dion, I., et al. VEXAS syndrome: an updated review. Current Opinion in Rheumatology, 2022, 34(6), pp. 332-339.
3. Carrillo-Cordova, J. R., et al. VEXAS syndrome: A concise review. International Journal of Rheumatic Diseases, 2022, 25(12), pp. 1273-1282.
4. Маслянский, А. Л., Меньшикова, А. В., Лапин, С. В., Трофимова, М. В., Суняйкин, Д. А., Камилова, Т. А., Кукушкина, Е. Д. VEXAS-синдром: обзор литературы и клинический случай. Научно-практическая ревматология, 2022, 60(6), с. 734-743.