Нейроэндокринные опухоли: полное руководство по диагностике и лечению

Нейроэндокринные опухоли (НЭО) — это редкая и многообразная группа новообразований, которые развиваются из нейроэндокринных клеток. Эти клетки обладают уникальными свойствами: они похожи и на нервные, и на эндокринные (железистые) клетки, способные вырабатывать гормоны. Из-за этой особенности нейроэндокринные новообразования могут возникать практически в любом органе, хотя чаще всего их обнаруживают в желудочно-кишечном тракте, поджелудочной железе и лёгких. Понимание специфики этого заболевания, его симптомов и современных подходов к диагностике и терапии является ключом к успешному лечению и сохранению высокого качества жизни.

Что такое нейроэндокринные опухоли и почему они особенные

Главная особенность нейроэндокринных новообразований заключается в их происхождении. Нейроэндокринные клетки в норме разбросаны по всему организму и выполняют функцию связующего звена между нервной и эндокринной системами, регулируя различные процессы с помощью гормонов. Когда эти клетки начинают бесконтрольно делиться, формируется НЭО. В отличие от многих других злокачественных новообразований, большинство нейроэндокринных опухолей растут очень медленно, годами не вызывая никаких симптомов.

Все НЭО делятся на две большие группы в зависимости от их способности производить гормоны:

• Функциональные опухоли. Они производят избыточное количество гормонов, что приводит к развитию специфических клинических синдромов. Например, инсулинома вырабатывает избыток инсулина, вызывая гипогликемию, а гастринома — гастрин, приводя к язвам желудка.
• Нефункциональные опухоли. Эти новообразования не производят гормонов или производят их в незначительном количестве, недостаточном для появления симптомов. Они проявляют себя по мере роста, когда начинают сдавливать соседние органы или вызывают общие симптомы, такие как боль или потеря веса.

Именно эта двойственная природа — способность быть и опухолью, и гормонально активным образованием — делает диагностику и лечение нейроэндокринных опухолей сложной задачей, требующей участия команды врачей разных специальностей.

Симптомы НЭО: на что обратить внимание

Клиническая картина при нейроэндокринных опухолях крайне разнообразна и напрямую зависит от локализации новообразования и его гормональной активности. Часто симптомы бывают неспецифичными и могут имитировать другие, более распространённые заболевания, что затрудняет своевременную постановку диагноза.

При нефункциональных НЭО симптомы обычно связаны с ростом опухоли и её давлением на окружающие ткани. Это могут быть боли в животе, чувство переполнения, тошнота, рвота, изменение стула, похудение или признаки кишечной непроходимости. Если опухоль расположена в лёгких, могут возникать кашель, одышка, кровохарканье.

Симптомы функциональных нейроэндокринных новообразований более специфичны и связаны с избытком того или иного гормона. Ниже представлена таблица с наиболее распространёнными синдромами.

Важно понимать, что многие пациенты живут с неясными симптомами годами, прежде чем будет установлен правильный диагноз. Поэтому при появлении необычных или длительно сохраняющихся жалоб необходимо обратиться к врачу для всестороннего обследования.

Причины развития и факторы риска

В подавляющем большинстве случаев точные причины возникновения нейроэндокринных опухолей остаются неизвестными. Такие случаи называются спорадическими, то есть возникающими случайно. Считается, что в их развитии играют роль случайные генетические мутации в нейроэндокринных клетках, которые приводят к их неконтролируемому росту.

Однако в небольшой доле случаев (около 10%) развитие НЭО связано с наследственными генетическими синдромами. Это состояния, при которых мутация в определённом гене передаётся из поколения в поколение, значительно повышая риск развития опухолей. К таким синдромам относятся:

• Синдром множественных эндокринных неоплазий 1 типа (МЭН-1). Характеризуется высоким риском развития опухолей паращитовидных желёз, гипофиза и нейроэндокринных новообразований поджелудочной железы.
• Болезнь фон Гиппеля-Линдау. Повышает риск развития опухолей в различных органах, включая НЭО поджелудочной железы и феохромоцитомы (опухоли надпочечников).
• Нейрофиброматоз 1 типа. Генетическое заболевание, которое может сопровождаться развитием нейроэндокринных опухолей.

Наличие таких синдромов в семейной истории является важным фактором риска и требует более пристального наблюдения. Однако для большинства пациентов с НЭО генетической предрасположенности не выявляется.

Комплексная диагностика нейроэндокринных новообразований

Постановка диагноза нейроэндокринной опухоли — это многоэтапный процесс, который требует применения различных методов исследования. Из-за редкости и неспецифичности симптомов путь к правильному диагнозу может быть долгим.

Диагностический поиск включает в себя следующие шаги:

1. Лабораторные анализы. В крови и моче определяют уровень специфических маркеров. Самый универсальный из них — хромогранин А (CgA), его уровень повышается при многих видах НЭО. При подозрении на карциноидный синдром исследуют уровень продукта метаболизма серотонина в суточной моче (5-ГИУК). Также могут определяться уровни конкретных гормонов (инсулин, гастрин, глюкагон).
2. Инструментальная визуализация. Для обнаружения опухоли и оценки её распространённости используют стандартные методы, такие как ультразвуковое исследование (УЗИ), компьютерная томография (КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ).
3. Специализированные методы ядерной медицины. Ключевую роль в диагностике НЭО играют методы, основанные на наличии на поверхности опухолевых клеток особых рецепторов к гормону соматостатину. К ним относятся:
   • Сцинтиграфия с аналогами соматостатина (ОктреоСкан). В организм вводится радиоактивный препарат, который связывается с рецепторами на опухоли, делая её видимой на снимках.
   • Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ/КТ) с Галлием-68 DOTATATE. Это более современный и чувствительный метод, который считается «золотым стандартом» в визуализации большинства нейроэндокринных опухолей. Он позволяет выявить даже самые мелкие очаги.
4. Эндоскопические исследования. Гастроскопия и колоноскопия необходимы для выявления и биопсии НЭО желудка, кишечника и двенадцатиперстной кишки.
5. Биопсия и гистологическое исследование. Окончательный диагноз всегда ставится на основании изучения образца опухолевой ткани под микроскопом. Это позволяет не только подтвердить природу новообразования, но и определить степень его злокачественности.

Классификация и стадирование: что означают G1, G2, G3 и Ki-67

После получения биопсии патоморфолог проводит ключевое исследование — определяет степень дифференцировки опухоли (Grade, G) и индекс пролиферативной активности Ki-67. Эти два показателя являются важнейшими для определения прогноза и выбора тактики лечения нейроэндокринного новообразования.

• Индекс Ki-67. Это процент клеток в опухоли, которые находятся в стадии активного деления. Чем выше этот показатель, тем агрессивнее ведёт себя новообразование.
• Степень дифференцировки (Grade). Показывает, насколько опухолевые клетки похожи на нормальные нейроэндокринные клетки.

На основе этих данных все нейроэндокринные опухоли делятся на следующие группы:

• НЭО G1 (высокодифференцированная). Имеет низкий индекс Ki-67 (до 3%). Это медленно растущие опухоли с наиболее благоприятным прогнозом.
• НЭО G2 (высокодифференцированная). Индекс Ki-67 составляет от 3% до 20%. Эти опухоли имеют умеренный потенциал злокачественности.
• НЭО G3 (высокодифференцированная). Индекс Ki-67 более 20%. Эти опухоли всё ещё сохраняют черты нейроэндокринной дифференцировки, но растут быстрее.
• Нейроэндокринный рак (НЭР, низкодифференцированный). Это G3 опухоли с Ki-67 более 20%, клетки которых значительно отличаются от нормальных. Они делятся на мелкоклеточный и крупноклеточный типы и являются наиболее агрессивными, требуя подходов к лечению, схожих с химиотерапией при других видах рака.

Помимо степени злокачественности, определяется стадия заболевания по системе TNM (Tumor, Nodus, Metastasis), которая описывает размер первичной опухоли, вовлечение лимфатических узлов и наличие отдалённых метастазов. Совокупность этих данных позволяет составить индивидуальный план лечения.

Современные подходы к лечению НЭО

Лечение нейроэндокринных опухолей — это всегда комплексный и индивидуальный процесс. Выбор тактики зависит от локализации, степени злокачественности (G), стадии, гормональной активности и общего состояния пациента. Лечением занимается мультидисциплинарная команда, включающая хирурга, онколога, эндокринолога, радиолога и других специалистов.

Основные методы лечения нейроэндокринных новообразований включают:

• Хирургическое вмешательство. Является основным и единственным радикальным методом лечения локализованных НЭО. Цель операции — полное удаление опухоли. Даже при наличии метастазов в печени возможно их хирургическое удаление (циторедуктивная операция), что может значительно улучшить прогноз и качество жизни.
• Аналоги соматостатина. Препараты (октреотид, ланреотид) являются основой лечения многих распространённых высокодифференцированных НЭО. Они связываются с рецепторами на поверхности опухолевых клеток и выполняют две задачи: контролируют гормональные симптомы (например, диарею и приливы) и замедляют или останавливают рост самой опухоли.
• Таргетная терапия. Это препараты, которые целенаправленно воздействуют на определённые молекулярные мишени в опухолевых клетках, блокируя их рост. Для лечения НЭО поджелудочной железы и желудочно-кишечного тракта применяются такие препараты, как эверолимус и сунитиниб.
• Пептид-рецепторная радионуклидная терапия (ПРРТ). Это инновационный метод лечения, который сочетает в себе принципы таргетной и лучевой терапии. Пациенту вводится аналог соматостатина, связанный с радиоактивной частицей (например, Лютеций-177). Препарат накапливается в опухолевых клетках по всему организму и точечно их облучает, минимально повреждая здоровые ткани.
• Химиотерапия. Применяется в основном для лечения агрессивных, низкодифференцированных форм (нейроэндокринный рак) или высокодифференцированных НЭО G3.
• Симптоматическая терапия. Направлена на контроль проявлений заболевания, таких как диарея, боль, и улучшение качества жизни пациента на всех этапах лечения.

Прогноз и наблюдение после лечения

Прогноз при нейроэндокринных опухолях очень вариативен и в первую очередь зависит от степени злокачественности (Grade) и стадии заболевания на момент постановки диагноза. Для пациентов с высокодифференцированными НЭО G1-G2, особенно после радикального хирургического лечения, прогноз, как правило, благоприятный. Многие пациенты живут десятилетиями, рассматривая своё заболевание как хроническое, требующее постоянного контроля.

Даже при наличии метастазов современные методы лечения позволяют эффективно контролировать болезнь на протяжении многих лет, сохраняя при этом высокое качество жизни. При низкодифференцированном нейроэндокринном раке прогноз более серьёзный, и лечение требует более агрессивных подходов.

После завершения основного курса лечения все пациенты с нейроэндокринными новообразованиями нуждаются в пожизненном динамическом наблюдении. План наблюдения составляется индивидуально и обычно включает:

• Регулярные визиты к онкологу.
• Периодический контроль уровня опухолевых маркеров (например, хромогранина А).
• Инструментальные обследования (КТ, МРТ или ПЭТ/КТ) для своевременного выявления возможного рецидива или прогрессирования заболевания.

Такой подход позволяет вовремя скорректировать терапию и обеспечить максимально долгую и полноценную жизнь.

Список литературы

1. Клинические рекомендации "Нейроэндокринные новообразования" — Министерство здравоохранения Российской Федерации, 2020.
2. Практические рекомендации по лекарственному лечению нейроэндокринных неоплазий (НЭН) — Общероссийский союз общественных объединений "Российское общество клинической онкологии" (RUSSCO), 2022.
3. De Vita, V. T., Hellman, S., & Rosenberg, S. A. (2019). Cancer: Principles & Practice of Oncology. 11th ed. Philadelphia: Wolters Kluwer.
4. Pavel, M., Öberg, K., Falconi, M., et al. ENETS Consensus Guidelines for the Management of Patients with Liver and Other Distant Metastases from Neuroendocrine Neoplasms of Foregut, Midgut, Hindgut, and Unknown Primary. Neuroendocrinology. 2020;110(9-10):809-829.
5. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®). Neuroendocrine and Adrenal Tumors. Version 1.2023. National Comprehensive Cancer Network, 2023.