Синдром Золлингера-Эллисона: полное руководство по диагностике и лечению

Синдром Золлингера-Эллисона (СЗЭ) — это редкое заболевание, характеризующееся избыточным производством гормона гастрина, что приводит к значительной гиперсекреции соляной кислоты в желудке. Основной причиной синдрома Золлингера-Эллисона является гастринома, чаще всего нейроэндокринная опухоль, которая локализуется в поджелудочной железе или двенадцатиперстной кишке. Повышенная кислотность вызывает развитие множественных или атипичных пептических язв, часто трудно поддающихся стандартному лечению, а также может спровоцировать ряд других тяжелых проявлений.

Избыточная выработка гастрина при СЗЭ приводит к разрушению слизистой оболочки пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки, что проявляется упорными болями в животе, кровотечениями и прободением язв. Частым симптомом также является хроническая диарея, вызванная инактивацией панкреатических ферментов избытком кислоты в просвете кишечника. В некоторых случаях синдром Золлингера-Эллисона развивается как часть более сложного наследственного состояния — множественной эндокринной неоплазии 1 типа (МЭН-1).

Диагностика СЗЭ основывается на лабораторном определении высоких уровней гастрина в крови и подтверждении гиперсекреции желудочного сока. Для обнаружения гастриномы используются методы визуализации, такие как компьютерная томография, магнитно-резонансная томография и эндоскопическое ультразвуковое исследование. Терапевтическая стратегия базируется на тотальном подавлении кислотопродукции сверхвысокими дозами ингибиторов протонной помпы и радикальном хирургическом иссечении гастриномы (при спорадических формах). Диетотерапия при СЗЭ не имеет доказанной клинической эффективности, так как гиперсекреция носит автономный опухолевый характер.

Механизм развития синдрома Золлингера-Эллисона

Бесконтрольный выброс гастрина гастриномой запускает каскад патологических изменений в пищеварительной системе, приводящих к характерным симптомам СЗЭ. Этот механизм включает несколько последовательных этапов:

• Массивная стимуляция париетальных клеток: Гастрин является одним из наиболее мощных стимуляторов париетальных клеток слизистой оболочки желудка, которые отвечают за выработку соляной кислоты. При СЗЭ уровень гастрина в крови может быть в десятки или даже сотни раз выше нормы.

• Гиперсекреция желудочного сока: Экстремально высокие концентрации гастрина вызывают чрезвычайно высокую и постоянную секрецию соляной кислоты. Объем желудочного сока, вырабатываемого за сутки, может значительно увеличиваться, в некоторых случаях достигая нескольких литров.

• Повреждение слизистой оболочки: Избыток кислоты оказывает агрессивное воздействие на слизистую оболочку пищевода, желудка и, в первую очередь, двенадцатиперстной кишки. Это приводит к образованию тяжелых, множественных или атипично расположенных пептических язв, которые часто плохо заживают и устойчивы к стандартной антисекреторной терапии, применяемой при обычных язвах.

• Инактивация панкреатических ферментов: Избыточно кислый химус (полупереваренная пища из желудка) поступает в двенадцатиперстную кишку. Это резко снижает pH среды, что приводит к инактивации пищеварительных ферментов поджелудочной железы (таких как липаза и трипсин), оптимальная активность которых требует нейтральной или слабощелочной среды.

• Мальабсорбция и диарея: Нарушение работы панкреатических ферментов препятствует нормальному расщеплению жиров и других питательных веществ. Это вызывает их плохое всасывание (мальабсорбцию) и, как следствие, развитие хронической диареи, стеатореи (избыточное содержание жира в кале) и потерю веса.

Таким образом, гастринома является центральным звеном в патогенезе синдрома Золлингера-Эллисона, определяя как характерные симптомы, так и сложность лечения этого редкого, но серьезного заболевания, требующего специализированного подхода.

Причины и типы синдрома: спорадический и в рамках синдрома МЭН-1

Развитие синдрома Золлингера-Эллисона (СЗЭ) всегда обусловлено гастриномой — опухолью, продуцирующей гастрин. Однако причины возникновения самой гастриномы различаются, что позволяет выделить два основных типа СЗЭ: спорадический и связанный с синдромом множественной эндокринной неоплазии 1 типа (МЭН-1). Понимание этих различий критически важно для определения тактики диагностики и лечения, а также для прогнозирования течения заболевания.

Спорадический синдром Золлингера-Эллисона

Спорадический СЗЭ является наиболее распространенным типом, составляя около 75-80% всех случаев. В этой форме гастринома возникает изолированно, без связи с другими эндокринными опухолями или наследственной предрасположенностью. Причины развития спорадических гастрином до конца не изучены, но предполагается, что они возникают в результате случайных соматических мутаций в клетках, которые затем начинают неконтролируемо делиться и продуцировать гастрин.

• Одиночная опухоль: В большинстве случаев спорадический синдром Золлингера-Эллисона характеризуется наличием одной гастриномы, хотя иногда могут обнаруживаться и множественные очаги.

• Местоположение: Как правило, спорадические гастриномы чаще располагаются в двенадцатиперстной кишке (до 70%) или поджелудочной железе (20-25%).

• Отсутствие семейного анамнеза: У пациентов со спорадическим СЗЭ обычно нет отягощенного семейного анамнеза по эндокринным опухолям, что отличает его от наследственных форм.

Синдром Золлингера-Эллисона в рамках множественной эндокринной неоплазии 1 типа (МЭН-1)

Приблизительно 20-25% случаев синдрома Золлингера-Эллисона развиваются как часть наследственного заболевания — множественной эндокринной неоплазии 1 типа. МЭН-1 представляет собой аутосомно-доминантное генетическое расстройство, вызванное мутацией в гене MEN1, который кодирует белок менин. Этот белок является супрессором опухолей, и его дисфункция приводит к развитию доброкачественных и злокачественных новообразований в различных эндокринных железах.

Для МЭН-1 характерно поражение как минимум двух из трех основных эндокринных желез:

• Околощитовидные железы: Чаще всего (почти у 95% пациентов с МЭН-1) развивается первичный гиперпаратиреоз, проявляющийся гиперкальциемией из-за избыточной секреции паратиреоидного гормона.

• Поджелудочная железа: В поджелудочной железе могут возникать различные нейроэндокринные опухоли. Гастриномы являются наиболее частыми функциональными опухолями поджелудочной железы при МЭН-1, приводя к СЗЭ. Также могут развиваться инсулиномы (продуцирующие инсулин), глюкагономы и другие опухоли.

• Гипофиз: Опухоли гипофиза, чаще всего пролактиномы, также являются характерным проявлением МЭН-1, хотя встречаются реже, чем поражения околощитовидных желез и поджелудочной железы.

Особенности гастрином при МЭН-1, отличающие их от спорадических форм:

• Множественность и многоочаговость: Гастриномы при МЭН-1 часто бывают множественными и располагаются в различных участках поджелудочной железы и двенадцатиперстной кишки, что затрудняет их оперативное удаление.

• Более агрессивное течение: Считается, что гастриномы в рамках МЭН-1 могут иметь более агрессивное течение и высокий риск метастазирования по сравнению со спорадическими.

• Семейное обследование: Диагностика МЭН-1 у одного члена семьи требует проведения генетического тестирования и обследования других кровных родственников для выявления носителей мутации и ранней диагностики опухолей.

Сравнительная характеристика типов синдрома Золлингера-Эллисона

Для наглядного представления ключевых различий между двумя типами синдрома Золлингера-Эллисона представлена следующая таблица:

Тщательное разграничение спорадического синдрома Золлингера-Эллисона и СЗЭ в рамках множественной эндокринной неоплазии 1 типа позволяет не только выбрать наилучшую стратегию лечения гастриномы, но и своевременно выявить сопутствующие опухоли, характерные для МЭН-1, что значительно улучшает прогноз для пациентов.

Ключевые симптомы и проявления: от язв до хронической диареи

Синдром Золлингера-Эллисона (СЗЭ) проявляется широким спектром желудочно-кишечных симптомов, вызванных избыточной выработкой гастрина гастриномой, что приводит к значительному увеличению секреции соляной кислоты в желудке. Основными и наиболее характерными проявлениями СЗЭ являются агрессивные и часто рецидивирующие пептические язвы, а также хроническая диарея, вызванная повреждением слизистой оболочки кишечника и нарушением пищеварения.

Язвенная болезнь: особенности при синдроме Золлингера-Эллисона

Избыточная продукция соляной кислоты при СЗЭ приводит к развитию пептических язв, которые отличаются от обычных язв как по локализации, так и по течению. Язвы могут возникать не только в желудке и двенадцатиперстной кишке, но и в нетипичных для язвенной болезни местах, таких как дистальные отделы двенадцатиперстной кишки, тощая кишка или даже пищевод. У многих пациентов наблюдаются множественные язвы или язвы, устойчивые к стандартной противоязвенной терапии.

• Боль в животе: Самый частый симптом, присутствующий у большинства пациентов. Боль обычно локализуется в верхних отделах живота, может быть жгучей, ноющей или приступообразной. Она часто усиливается между приемами пищи и ночью, временно облегчаясь после еды или приема антацидов, что имитирует обычную язвенную болезнь. Однако при СЗЭ боль часто более интенсивна и устойчива к лечению.

• Осложнения язв: Из-за агрессивного характера течения язвы при СЗЭ чаще осложняются. Кровотечения из язв, проявляющиеся меленой (черный стул), рвотой с кровью или анемией, являются распространенным явлением. Возможны перфорации язв (прорыв стенки органа) и сужения (сужение) пилорического отдела желудка или двенадцатиперстной кишки, ведущие к рвоте непереваренной пищей и потере веса.

• Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ): Постоянный заброс избыточно кислого содержимого желудка в пищевод вызывает симптомы ГЭРБ, такие как изжога, отрыжка кислым, боль за грудиной и дисфагия (затруднение глотания). В тяжелых случаях возможно развитие эзофагита (воспаление пищевода) и сужений пищевода.

Хроническая диарея и нарушения пищеварения

Хроническая диарея — это второй по частоте и значимости симптом синдрома Золлингера-Эллисона, возникающий из-за нескольких механизмов, вызванных избытком соляной кислоты.

• Инактивация панкреатических ферментов: Чрезмерное количество кислоты, поступающее в двенадцатиперстную кишку, инактивирует липазу и другие пищеварительные ферменты поджелудочной железы, необходимые для расщепления жиров и белков. Это приводит к нарушению переваривания пищи, особенно жиров.

• Повреждение слизистой оболочки кишечника: Высокая кислотность повреждает эпителий тонкой кишки, нарушая его барьерную функцию и способность к всасыванию питательных веществ. Это вызывает воспаление и ускоренный транзит химуса.

• Изменение осмотического давления: Непереваренные питательные вещества, особенно жиры, и повышенное количество жидкости в просвете кишечника создают высокое осмотическое давление, притягивая воду и усиливая диарею.

• Характеристики диареи: Диарея при СЗЭ часто бывает обильной, водянистой или жирной (жирный стул) с неприятным запахом, что указывает на нарушение всасывания жиров. Она может сопровождаться вздутием живота, метеоризмом и дискомфортом.

Другие возможные симптомы

Помимо язв и диареи, гастринома может вызывать и другие, менее специфичные проявления, которые, тем не менее, ухудшают качество жизни пациентов.

• Потеря веса: Наблюдается у многих пациентов вследствие хронической диареи, нарушения всасывания питательных веществ, снижения аппетита из-за дискомфорта и боли, а также осложнений язв.

• Тошнота и рвота: Могут быть вызваны раздражением желудка избыточной кислотой, язвенными осложнениями (например, стенозом), а также рефлюксом.

• Анемия: Развивается как следствие хронических кровопотерь из язв. Проявляется бледностью кожных покровов, слабостью, одышкой, утомляемостью.

• Нарушение всасывания: Нарушение всасывания витаминов и минералов из-за длительной диареи и повреждения кишечника может приводить к дефицитным состояниям.

Диагностика: лабораторные тесты для подтверждения избытка гастрина

Подтверждение диагноза синдрома Золлингера-Эллисона (СЗЭ) начинается с лабораторных исследований, направленных на выявление аномально высоких уровней гастрина в крови, который является ключевым маркером гастриномы. Эти тесты позволяют не только установить факт гипергастринемии, но и дифференцировать СЗЭ от других состояний с повышенным уровнем гастрина.

Измерение уровня сывороточного гастрина

Первоначальным и наиболее важным шагом в диагностике синдрома Золлингера-Эллисона является определение концентрации гастрина в сыворотке крови. Гастрин — это гормон, производимый G-клетками слизистой оболочки желудка, который стимулирует секрецию соляной кислоты. При гастриноме опухолевые клетки бесконтрольно вырабатывают гастрин, что приводит к его значительному повышению в кровотоке.

Анализ проводится строго натощак (как минимум 8–12 часов голода). Перед взятием крови на анализ необходимо временно прекратить прием некоторых лекарственных препаратов, влияющих на секрецию соляной кислоты, особенно ингибиторов протонной помпы (ИПП), антацидов и блокаторов H2-рецепторов. Обычно рекомендуется отмена ИПП за 7–14 дней до исследования, чтобы избежать ложноположительных результатов.

Референсные значения уровня гастрина в норме составляют менее 100 пг/мл (пикограмм на миллилитр). У пациентов с синдромом Золлингера-Эллисона уровень сывороточного гастрина часто превышает 1000 пг/мл, но даже умеренно повышенные значения (от 100 до 1000 пг/мл) требуют дальнейшей дифференциальной диагностики. Важно учитывать, что повышение гастрина может наблюдаться и при других состояниях, таких как атрофический гастрит с ахлоргидрией (отсутствие соляной кислоты), почечная недостаточность или прием ИПП.

Проба с секретином (тест стимуляции секретином)

Тест стимуляции секретином является высокоспецифичным и чувствительным методом для подтверждения диагноза синдрома Золлингера-Эллисона, особенно когда уровень сывороточного гастрина умеренно повышен. Этот тест помогает отличить СЗЭ от других причин гипергастринемии.

Механизм действия пробы заключается в следующем: секретин — это гормон, который в норме подавляет высвобождение гастрина из G-клеток желудка. Однако гастриномы, которые являются нейроэндокринными опухолями, парадоксально реагируют на введение секретина: они начинают активно выбрасывать гастрин. Это позволяет четко дифференцировать опухолевую гиперсекрецию от физиологической.

• Взятие исходного образца крови для определения базального уровня гастрина.
• Внутривенное медленное введение секретина в определенной дозировке.
• Последующий забор образцов крови через 2, 5, 10, 15 и 30 минут после инъекции для измерения уровня гастрина.

Положительным результатом теста считается повышение уровня сывороточного гастрина более чем на 200 пг/мл (или в 2 раза) от базального значения в течение 15 минут после введения секретина. Такой ответ с высокой вероятностью указывает на наличие гастриномы.

Анализ базальной и максимальной секреции соляной кислоты

Исследование желудочной секреции позволяет напрямую оценить функциональное состояние желудка и подтвердить наличие избыточной выработки соляной кислоты, которая является прямым следствием повышенного уровня гастрина при СЗЭ.

• Базальная секреция соляной кислоты (BAO, от англ. Basal Acid Output): Измеряется объем и кислотность желудочного сока, продуцируемого в течение одного часа в состоянии покоя, без стимуляции. У пациентов с СЗЭ значение BAO обычно значительно повышено (более 15 мЭкв/час).
• Максимальная секреция соляной кислоты (MAO, от англ. Maximal Acid Output): Определяется после стимуляции желудочной секреции препаратами, такими как пентагастрин или гистамин, для оценки максимальной способности слизистой оболочки желудка вырабатывать кислоту. При СЗЭ MAO также очень высока.
• Соотношение BAO/MAO: При синдроме Золлингера-Эллисона это соотношение часто превышает 0,6 (или 60%), что является важным диагностическим критерием, поскольку при обычных язвенных болезнях, не связанных с гастриномой, данное соотношение значительно ниже.

Высокие значения базальной секреции кислоты в сочетании с повышенным соотношением BAO/MAO являются веским аргументом в пользу диагноза СЗЭ и помогают отличить его от других причин язвенной болезни.

Дополнительные лабораторные исследования

Для комплексной диагностики и исключения ассоциированных состояний, особенно в случае подозрения на наследственный характер синдрома Золлингера-Эллисона, могут быть назначены дополнительные лабораторные тесты:

• Уровень кальция в сыворотке крови и паратиреоидного гормона (ПТГ): Обязательно проверяется, поскольку синдром Золлингера-Эллисона может быть частью синдрома множественной эндокринной неоплазии 1 типа (МЭН-1). При МЭН-1 часто наблюдается первичный гиперпаратиреоз, проявляющийся повышенным уровнем кальция и ПТГ в крови. Выявление этих изменений требует дальнейшего обследования для подтверждения диагноза МЭН-1.
• Хромогранин А: Это универсальный биомаркер нейроэндокринных опухолей, к которым относится и гастринома. Повышенный уровень хромогранина А в крови может указывать на наличие нейроэндокринной опухоли, хотя этот показатель не является специфичным только для гастриномы и может повышаться при других видах нейроэндокринных новообразований.

Тщательная оценка всех этих лабораторных показателей позволяет врачу получить полную картину заболевания и выбрать дальнейшую тактику диагностики и лечения.

Визуализация опухоли: как врачи находят гастриному с помощью КТ, МРТ и УЗИ

После лабораторного подтверждения избыточной выработки гастрина ключевым этапом в диагностике синдрома Золлингера-Эллисона (СЗЭ) становится точная локализация самой гастриномы. Эти опухоли, чаще всего небольшого размера, могут располагаться в различных отделах пищеварительной системы, что требует применения высокочувствительных методов визуализации для их обнаружения и оценки распространения, включая возможные метастазы.

Компьютерная томография (КТ) для поиска гастриномы

Компьютерная томография брюшной полости и забрюшинного пространства с внутривенным контрастированием является одним из основных методов визуализации при подозрении на гастриному. Этот метод позволяет получить детальные послойные изображения органов, выявить опухоли размером от нескольких миллиметров, а также оценить состояние лимфатических узлов и печени на предмет метастатического поражения.

• Обнаружение первичной опухоли: КТ эффективно для выявления гастрином размером более 1-2 см, особенно расположенных в поджелудочной железе или двенадцатиперстной кишке. Однако опухоли меньших размеров могут быть невидимы.
• Оценка метастазов: С помощью компьютерной томографии можно обнаружить метастазы в печени, которые являются наиболее частым местом отдаленного распространения гастриномы, а также поражение регионарных лимфатических узлов.
• Преимущества КТ: Быстрота проведения, доступность, хорошая детализация крупных образований и оценка распространенности процесса.

Магнитно-резонансная томография (МРТ) в диагностике нейроэндокринных опухолей

Магнитно-резонансная томография брюшной полости, особенно с контрастным усилением, предлагает высокую контрастность мягких тканей и является ценным дополнением или альтернативой КТ для локализации гастриномы, особенно при наличии противопоказаний к йодсодержащему контрасту. МРТ обеспечивает лучшую детализацию мелких образований в поджелудочной железе и печени.

• Высокая тканевая контрастность: МРТ лучше различает типы тканей, что важно для дифференциации опухолей от других образований и для точной оценки распространения опухоли в мягких тканях.
• Обнаружение мелких очагов: Магнитно-резонансная томография имеет преимущество перед КТ в обнаружении мелких гастрином и печеночных метастазов, особенно в условиях повышенной жировой инфильтрации печени.
• Без ионизирующего излучения: Важное преимущество МРТ, особенно при необходимости повторных исследований.

Ультразвуковое исследование (УЗИ) и эндоскопическое УЗИ для локализации гастриномы

Стандартное трансабдоминальное ультразвуковое исследование брюшной полости является скрининговым методом и может выявить крупные гастриномы или метастазы в печени, однако его чувствительность для мелких первичных опухолей в поджелудочной железе или двенадцатиперстной кишке ограничена из-за газового содержимого кишечника.

Значительно более информативным методом является эндоскопическое ультразвуковое исследование (ЭУЗИ). ЭндоУЗИ сочетает преимущества эндоскопии и ультразвука, позволяя подводить ультразвуковой датчик непосредственно к стенкам желудка и двенадцатиперстной кишки. Это обеспечивает максимальное разрешение и возможность детального изучения поджелудочной железы и стенки двенадцатиперстной кишки.

• Высокая чувствительность ЭУЗИ: Эндоскопическое ультразвуковое исследование является одним из наиболее чувствительных методов для обнаружения небольших гастрином (менее 1 см), расположенных в головке поджелудочной железы и стенке двенадцатиперстной кишки.
• Оценка регионарных лимфатических узлов: ЭУЗИ позволяет визуализировать и проводить биопсию (тонкоигольную аспирационную биопсию) подозрительных лимфатических узлов, расположенных в непосредственной близости от опухоли.
• Недостатки: Метод инвазивен, требует седации и зависит от опыта оператора.

Сцинтиграфия рецепторов соматостатина (Октреотид-сканирование)

Поскольку гастриномы являются нейроэндокринными опухолями и часто экспрессируют рецепторы к соматостатину, сцинтиграфия рецепторов соматостатина (СРС), также известная как октреотид-сканирование или Октреоскан, играет критическую роль в их локализации. Для этого исследования используют радиоактивно меченый аналог соматостатина (например, индий-111 октреотид), который связывается с рецепторами на поверхности опухолевых клеток, позволяя их визуализировать.

• Обнаружение труднодоступных опухолей: Октреотид-сканирование особенно ценно для поиска небольших или эктопически расположенных гастрином, которые не были обнаружены с помощью КТ или МРТ.
• Выявление метастазов: Метод позволяет обнаружить первичную опухоль, а также ее метастазы в отдаленных лимфатических узлах, печени или костях, что важно для полного стадирования заболевания.
• Прогностическое значение: Положительный результат октреотид-сканирования также может указывать на потенциальную эффективность лечения аналогами соматостатина.

ПЭТ-КТ с аналогами соматостатина (Ga-68 DOTATATE PET/CT)

Позитронно-эмиссионная томография, совмещенная с компьютерной томографией (ПЭТ-КТ), с использованием радиофармпрепаратов на основе галлия-68 (Ga-68 DOTATATE) представляет собой наиболее чувствительный и специфичный метод визуализации соматостатин-рецептор-экспрессирующих нейроэндокринных опухолей, включая гастриномы. Ga-68 DOTATATE ПЭТ-КТ значительно превосходит октреотид-сканирование по своей разрешающей способности и чувствительности.

• Высочайшая чувствительность: Ga-68 DOTATATE ПЭТ-КТ способна обнаружить гастриномы размером всего в несколько миллиметров, часто невидимые на других исследованиях.
• Полное стадирование: Метод позволяет точно определить распространенность заболевания, выявить первичный очаг и все метастатические поражения, что критично для планирования лечения.
• Мониторинг эффективности лечения: ПЭТ-КТ также используется для оценки ответа опухоли на терапию.

Эндоскопическое исследование (ФГДС) для оценки состояния желудка и кишечника

После выявления гастриномы с помощью визуализирующих методов или при сильном подозрении на синдром Золлингера-Эллисона, фиброгастродуоденоскопия (ФГДС), также известная как эзофагогастродуоденоскопия или эндоскопическое исследование, становится ключевым инструментом для оценки состояния верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Это исследование не предназначено для поиска самой опухоли, которая обычно находится в поджелудочной железе или двенадцатиперстной кишке, а для детальной визуализации последствий избыточной секреции гастрина: наличия, локализации, характера и количества пептических язв, а также для оценки слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки.

Что выявляет ФГДС при синдроме Золлингера-Эллисона

Эндоскопическое исследование позволяет напрямую осмотреть пищевод, желудок и двенадцатиперстную кишку, выявляя характерные изменения, вызванные повышенной кислотностью. Эти изменения могут включать:

• Множественные пептические язвы: Часто обнаруживаются язвы не только в типичных местах (луковица двенадцатиперстной кишки), но и в атипичных, таких как дистальные отделы двенадцатиперстной кишки, тощая кишка или даже пищевод. Язвы при синдроме Золлингера-Эллисона обычно более крупные, глубокие и устойчивые к стандартной противоязвенной терапии.
• Гипертрофия слизистой оболочки желудка: Длительное воздействие высоких уровней гастрина может приводить к утолщению складок слизистой оболочки желудка (гипертрофии), что может быть заметно при эндоскопии.
• Эрозии и воспаление: Наличие множественных эрозий, выраженное покраснение и отек слизистой оболочки в верхних отделах желудочно-кишечного тракта является частым признаком.
• Признаки осложнений: Эндоскопическое исследование позволяет выявить признаки активного кровотечения из язв, стеноза (сужения) в области язв или рубцовых деформаций, перфорации или пенетрации язв в соседние органы.
• Отсутствие изменений: В редких случаях, даже при наличии гастриномы, явные язвенные поражения могут отсутствовать, особенно на ранних стадиях или при эффективном медикаментозном контроле кислотности.

Роль биопсии во время ФГДС

Хотя эндоскопическое исследование не предназначено для обнаружения самой гастриномы, оно играет важную роль в дифференциальной диагностике и оценке состояния слизистой оболочки. Во время ФГДС возможно взятие биопсии (небольших образцов ткани) из подозрительных участков. Это может быть необходимо для следующих целей:

• Исключение хеликобактерной инфекции: Биопсия позволяет подтвердить или исключить наличие бактерии Helicobacter pylori, которая является частой причиной язвенной болезни. Несмотря на то что синдром Золлингера-Эллисона вызывает язвы независимо от H. pylori, наличие этой инфекции может усугублять течение заболевания.
• Гистологическая оценка язв: Взятие образцов ткани из краев язв позволяет исключить другие, более редкие причины язвенных поражений или подтвердить доброкачественный характер язвы при синдроме Золлингера-Эллисона.
• Оценка изменений слизистой оболочки: Биопсия может быть выполнена для более детального изучения гипертрофированных складок желудка, чтобы исключить другие патологии, такие как болезнь Менетрие или лимфома.

Контроль симптомов: роль ингибиторов протонной помпы в лечении

Основная цель медикаментозной терапии синдрома Золлингера-Эллисона (ЗСЭ) — это эффективное подавление избыточной секреции желудочного сока, вызванной гастриномой. Ингибиторы протонной помпы (ИПП) являются краеугольным камнем в лечении данного состояния, обеспечивая значительное снижение кислотности и способствуя заживлению язвенных поражений.

Применение и дозировка ингибиторов протонной помпы при ЗСЭ

Лечение синдрома Золлингера-Эллисона с помощью ингибиторов протонной помпы требует значительно более высоких доз, чем при стандартных кислотозависимых заболеваниях, таких как гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) или обычная язвенная болезнь. Это связано с экстремально высокой секрецией кислоты, характерной для ЗСЭ. Дозировка ИПП подбирается индивидуально для каждого пациента, чтобы достичь целевого уровня кислотности желудочного сока (как правило, базальная кислотная продукция должна быть менее 10 мЭкв/час, а при осложненных язвах — менее 5 мЭкв/час). Часто требуется прием препаратов 2-3 раза в день.

Среди наиболее часто используемых ингибиторов протонной помпы для лечения синдрома Золлингера-Эллисона можно выделить следующие:

• Омепразол: Один из первых представителей класса, эффективно снижает кислотность.
• Лансопразол: Обладает быстрым началом действия и длительным эффектом.
• Пантопразол: Характеризуется хорошим профилем безопасности и минимальным взаимодействием с другими лекарствами.
• Эзомепразол: S-изомер омепразола, считается более мощным и предсказуемым в действии.
• Рабепразол: Отличается быстрым наступлением эффекта и активностью в более широком диапазоне pH.

Терапия ингибиторами протонной помпы при ЗСЭ, как правило, является пожизненной, если опухоль не была полностью удалена или не проведено другое радикальное лечение, способное остановить избыточную продукцию гастрина.

Мониторинг эффективности и безопасность длительного приема

Регулярный мониторинг является неотъемлемой частью лечения синдрома Золлингера-Эллисона с применением ингибиторов протонной помпы. Врач оценивает эффективность терапии по следующим критериям:

• Купирование симптомов: Уменьшение боли, изжоги, диареи.
• Заживление язв: Подтверждается при контрольных эндоскопических исследованиях (ФГДС).
• Измерение кислотной секреции: Периодическое измерение базальной кислотной продукции для подтверждения адекватного контроля.

Длительный прием ингибиторов протонной помпы, особенно в высоких дозах, может быть связан с некоторыми побочными эффектами. Хотя риск этих осложнений относительно низок по сравнению с тяжестью самого заболевания, о них важно знать и обсуждать с лечащим врачом. Возможные долгосрочные эффекты включают:

• Недостаток витамина B12: Снижение кислотности желудка может нарушать всасывание витамина B12.
• Дефицит магния: В некоторых случаях длительное применение ИПП может приводить к гипомагниемии.
• Повышенный риск переломов: Отмечена связь между длительным приемом ИПП и увеличением риска остеопоротических переломов, особенно при высоких дозах.
• Повышенный риск инфекций желудочно-кишечного тракта: Снижение кислотности может способствовать росту бактерий, таких как Clostridioides difficile.
• Проблемы с почками: В редких случаях длительный прием ИПП связывают с развитием интерстициального нефрита или хронической болезни почек.

Несмотря на потенциальные риски, при синдроме Золлингера-Эллисона польза от контроля кислотности ингибиторами протонной помпы значительно превышает возможные побочные эффекты, поскольку неконтролируемая гиперсекреция кислоты чревата серьезными, угрожающими жизни осложнениями, такими как кровотечения и перфорация язв.

Хирургическое лечение: когда и как удаляют гастриному для излечения

В то время как медикаментозное лечение ингибиторами протонной помпы эффективно контролирует кислотную гиперсекрецию и облегчает симптомы синдрома Золлингера-Эллисона, хирургическое удаление гастриномы является единственным потенциально излечивающим методом. Цель операции — радикальное иссечение опухоли и регионарных лимфатических узлов для полного прекращения избыточной продукции гастрина.

Основные показания к операции

Хирургическое вмешательство рассматривается как основной метод лечения при определенных условиях, направленных на достижение полного излечения или значительного улучшения состояния пациента. Основные показания к оперативному удалению гастриномы включают:

• Спорадическая, локализованная гастринома: Если опухоль является солитарной (единичной), находится в пределах поджелудочной железы или двенадцатиперстной кишки и не имеет признаков отдаленного метастазирования (распространения в другие органы), хирургическое удаление предлагает наилучшие шансы на излечение.
• Отсутствие отдаленных метастазов: Важно, чтобы диагностические исследования не выявили метастазов в печень или другие отдаленные органы, так как их наличие делает хирургическое лечение в большинстве случаев паллиативным, а не излечивающим.
• Опухоль, доступная для резекции: Гастринома должна быть анатомически расположена таким образом, чтобы ее можно было безопасно и полностью удалить без чрезмерного риска для жизненно важных структур.

В случаях синдрома множественных эндокринных неоплазий 1-го типа (МЭН-1), когда гастриномы часто бывают множественными и ассоциированы с гиперплазией клеток островков поджелудочной железы, хирургическое излечение от синдрома Золлингера-Эллисона более затруднительно. Однако операция может быть рекомендована для удаления крупных, симптоматических или потенциально злокачественных гастрином, а также для удаления метастазов в лимфатические узлы.

Подготовка и методы точной локализации

Тщательная предоперационная подготовка и точная локализация гастриномы являются критически важными этапами, поскольку эти опухоли могут быть очень маленькими и сложно обнаруживаемыми. Используются следующие методы:

• Компьютерная томография (КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ): Эти методы позволяют выявить крупные опухоли и оценить распространение заболевания, включая метастазы.
• Эндоскопическое ультразвуковое исследование (ЭУЗИ): Позволяет визуализировать небольшие опухоли в стенке двенадцатиперстной кишки и головке поджелудочной железы с высокой точностью.
• Сцинтиграфия с аналогами соматостатина (OctreoScan): Метод основан на способности гастрином выражать рецепторы к соматостатину. Введение радиоактивно меченного аналога соматостатина позволяет обнаружить первичную опухоль и ее метастазы.
• Селективная артериальная стимуляция секретина с забором крови из печеночных вен: Этот тест помогает определить точную локализацию гастриномы путем измерения уровня гастрина в крови, взятой из вен, дренирующих различные части поджелудочной железы и двенадцатиперстной кишки, после введения секретина.

В некоторых случаях, когда предоперационная локализация затруднена, может потребоваться интраоперационная пальпация (ощупывание), интраоперационное ультразвуковое исследование или эндоскопия с просвечиванием для обнаружения опухоли.

Виды хирургических вмешательств

Выбор хирургической тактики зависит от размера, расположения и распространенности гастриномы. Цель всегда состоит в максимально полном удалении опухоли при сохранении функции окружающих органов.

• Энуклеация: Применяется для небольших, доброкачественных гастрином, расположенных на поверхности поджелудочной железы. Это удаление опухоли без иссечения окружающих тканей поджелудочной железы.
• Резекция двенадцатиперстной кишки: Для гастрином, расположенных в стенке двенадцатиперстной кишки, выполняется сегментарная резекция пораженного участка кишки.
• Дистальная панкреатэктомия: Если опухоль находится в теле или хвосте поджелудочной железы, удаляется соответствующая часть органа.
• Панкреатодуоденальная резекция (операция Уиппла): Более обширное вмешательство, применяемое в редких случаях для крупных или инвазивных гастрином головки поджелудочной железы, двенадцатиперстной кишки, когда другие методы невозможны. Включает удаление головки поджелудочной железы, двенадцатиперстной кишки, части желчного протока и желчного пузыря.
• Лимфаденэктомия: Удаление регионарных лимфатических узлов всегда выполняется, так как гастриномы часто метастазируют в лимфоузлы, что может быть единственным признаком распространения болезни.

Хирургическое вмешательство может проводиться как открытым методом, так и лапароскопически. Лапароскопические операции, или миниинвазивные вмешательства, отличаются меньшей травматичностью, сокращением периода восстановления, однако требуют высокой квалификации хирурга и подходят не для всех случаев.

Сложности и ограничения хирургического подхода

Несмотря на потенциальную эффективность, хирургическое лечение гастриномы сопряжено с рядом трудностей:

• Малый размер и множественность опухолей: Гастриномы часто бывают очень маленькими (менее 1 см) и могут быть множественными, особенно при МЭН-1, что затрудняет их обнаружение и полное удаление.
• Анатомическая сложность: Расположение опухолей в "треугольнике гастриномы" (область, включающая головку поджелудочной железы, двенадцатиперстную кишку и регионарные лимфатические узлы) делает их удаление сложным и требующим высокой квалификации хирурга.
• Метастазы в лимфатические узлы: Даже небольшие первичные опухоли могут давать метастазы в лимфатические узлы, что требует их тщательной ревизии и удаления для достижения излечения.
• Риск рецидива: Даже после, казалось бы, полного удаления опухоли существует риск рецидива, особенно при наличии не обнаруженных микрометастазов или множественных первичных очагов.
• Высокий риск хирургических осложнений: Операции на поджелудочной железе и двенадцатиперстной кишке являются сложными и могут сопровождаться такими осложнениями, как панкреатит, кровотечения, инфекции или несостоятельность анастомозов.

Лечение метастатической болезни: что делать, если опухоль распространилась

В то время как локализованные гастриномы при своевременном и полном удалении имеют благоприятный прогноз, распространение опухолевого процесса за пределы первичного очага значительно усложняет лечение. Метастатическая болезнь гастриномы, как правило, проявляется поражением регионарных лимфатических узлов и печени, реже — костей или других органов. Тем не менее, даже при метастазах существуют эффективные стратегии для контроля заболевания, купирования симптомов синдрома Золлингера-Эллисона и улучшения качества жизни пациента.

Основные цели лечения метастатической гастриномы

Подход к лечению распространенной гастриномы всегда многофакторный и индивидуальный, зависящий от объема и локализации метастазов, общего состояния пациента и выраженности симптомов. Основные цели терапии включают:

• Контроль симптомов: Снижение избыточной выработки гастрина и кислотности желудка для предотвращения язв, кровотечений и диареи.
• Замедление прогрессирования опухоли: Уменьшение опухолевой массы и остановка роста метастазов.
• Улучшение качества жизни: Минимизация побочных эффектов лечения и обеспечение комфорта пациента.
• Продление продолжительности жизни: Достижение долгосрочной стабилизации заболевания.

Контроль секреции гастрина и симптомов

Даже при наличии метастазов первоочередной задачей остается эффективный контроль над гиперсекрецией соляной кислоты и гастрина. Для этого применяются:

• Ингибиторы протонной помпы (ИПП): Эти препараты (например, омепразол, лансопразол, пантопразол, эзомепразол) являются краеугольным камнем симптоматического лечения. Они снижают выработку желудочной кислоты, предотвращая развитие и обострение пептических язв. Часто требуются более высокие дозы, чем при обычной язвенной болезни, и пожизненный прием.
• Аналоги соматостатина: Октреотид и ланреотид могут использоваться для контроля симптомов, связанных с избыточной секрецией гормонов, а также для торможения роста опухоли, особенно при наличии соматостатиновых рецепторов на клетках гастриномы.

Хирургическое удаление метастазов

В некоторых случаях, когда метастазы ограничены и могут быть полностью удалены, хирургическое вмешательство может быть рассмотрено. Это чаще применимо к:

• Одиночные или ограниченные метастазы в печени: Резекция печени может улучшить прогноз и даже привести к длительной ремиссии у тщательно отобранных пациентов.
• Метастазы в регионарные лимфатические узлы: Удаление пораженных лимфатических узлов, если они являются единственным или доминирующим очагом распространения.

Хирургическое удаление метастазов может быть частью комплексного подхода и проводится с целью уменьшения опухолевой массы для повышения эффективности последующей системной терапии.

Местно-регионарные методы лечения метастазов в печени

Поскольку печень является наиболее частым местом метастазирования гастриномы, для контроля над опухолевыми очагами в ней разработаны и применяются различные локальные методы воздействия. Эти подходы направлены на уничтожение опухолевых клеток непосредственно в печени, минимизируя системное воздействие.

• Радиочастотная абляция (РЧА) и микроволновая абляция: Методы термического разрушения небольших опухолей путем воздействия высокочастотного электрического тока или микроволнового излучения. Применяются для метастазов размером до 3-5 см.
• Трансартериальная химиоэмболизация (ТАХЭ): Процедура, при которой химиотерапевтические препараты вводятся непосредственно в артерию, питающую опухоль печени, а затем артерия эмболизируется (закупоривается) для максимальной концентрации препарата в опухоли и лишения ее кровоснабжения.
• Радиоэмболизация (селективная внутренняя лучевая терапия, SIRT): Введение микросфер, содержащих радиоактивный изотоп (например, иттрий-90), непосредственно в артерии, питающие опухоли печени. Это обеспечивает высокую дозу облучения непосредственно в опухоли с минимальным воздействием на здоровую ткань печени.
• Криоабляция: Метод разрушения опухолевых клеток путем их замораживания с помощью специальных зондов. Используется для лечения метастазов, расположенных в труднодоступных местах или для крупных очагов.

Выбор метода зависит от количества, размера и расположения метастазов, а также от функции печени и общего состояния пациента.

Системная терапия при распространенной гастриноме

Системная терапия необходима, когда опухоль распространилась широко, хирургическое удаление метастазов невозможно, или местно-регионарные методы неэффективны. Она воздействует на опухолевые клетки по всему организму.

Химиотерапия

Химиотерапия традиционно применяется при метастатических нейроэндокринных опухолях, включая гастриномы, особенно при быстром прогрессировании или низкой дифференцировке опухоли. Наиболее часто используемые схемы включают:

• Стрептозоцин в комбинации с 5-фторурацилом (5-ФУ) или доксорубицином: Считается одной из наиболее эффективных схем для нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы.
• Капецитабин и Темазоломид (Capecitabine/Temozolomide, CAPTEM): Эта комбинация показала высокую эффективность и приемлемый профиль токсичности.

Таргетная терапия

Таргетная терапия целенаправленно воздействует на специфические молекулярные пути, которые способствуют росту и выживанию опухолевых клеток. Для лечения нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы, к которым относятся гастриномы, одобрены следующие препараты:

• Эверолимус (Everolimus): Ингибитор mTOR. Этот препарат блокирует сигнальный путь mTOR, который играет ключевую роль в пролиферации, росте и ангиогенезе (образовании новых кровеносных сосудов) опухолевых клеток.
• Сунитиниб (Sunitinib): Ингибитор тирозинкиназ. Он блокирует несколько рецепторов тирозинкиназ, участвующих в росте опухоли, ангиогенезе и метастазировании.

Эти препараты показали способность замедлять прогрессирование заболевания и увеличивать выживаемость пациентов.

Пептид-рецепторная радионуклидная терапия (ПРРТ)

Пептид-рецепторная радионуклидная терапия (ПРРТ) является инновационным подходом, особенно эффективным для соматостатин-рецептор-положительных нейроэндокринных опухолей, к которым относятся большинство гастрином. Механизм действия заключается в следующем:

• Принцип действия: Используются радиоактивные аналоги соматостатина (например, Лутеций-177 дотатат), которые специфически связываются с рецепторами соматостатина на поверхности опухолевых клеток.
• Целенаправленное облучение: Радиоактивный изотоп доставляет излучение высокой энергии непосредственно в опухолевые клетки, вызывая их разрушение, при этом минимизируя воздействие на здоровые ткани.
• Показания: Применяется при прогрессирующей или неоперабельной метастатической гастриноме, когда опухолевые клетки вырабатывают соматостатиновые рецепторы (что подтверждается сцинтиграфией с аналогами соматостатина).

ПРРТ демонстрирует высокую эффективность в контроле роста опухоли, уменьшении симптомов и увеличении выживаемости.

Список литературы

1. Fauci A.S., Kasper D.L., Hauser S.L., Longo D.L., Jameson J.L., Loscalzo J. Harrison's Principles of Internal Medicine. 20th ed. New York: McGraw-Hill Education; 2018.
2. Melmed S., Auchus R.J., Goldfine A.B., Koenig R.J., Rosen C.J. Williams Textbook of Endocrinology. 14th ed. Philadelphia, PA: Elsevier; 2020.
3. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) – Neuroendocrine Tumors. Version 1.2023.
4. Pavel M., O'Toole D., Costa F., et al. ENETS Consensus Guidelines for the Management of Patients with Digestive Neuroendocrine Neoplasms. Neuroendocrinology. 2017;105(3):288-297.
5. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Клинические рекомендации "Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы и других локализаций". 2021.
6. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. Эндокринология. Национальное руководство. 2-е изд. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2016.