Анализ крови на билирубин: полное руководство по показателям и нормам

Анализ крови на билирубин — это лабораторное исследование, которое отражает обмен желчных пигментов в организме и позволяет оценить функциональное состояние печени, а также выявить нарушения в желчевыводящих путях. Билирубин образуется в селезенке и костном мозге в процессе распада гемоглобина эритроцитов и является важным показателем гемолитических процессов и работы гепатобилиарной системы.

В клинической практике различают две основные формы билирубина: непрямой (свободный) и прямой (связанный). Общий билирубин представляет собой их суммарное количество. Увеличение концентрации билирубина, или гипербилирубинемия, указывает на усиленное разрушение красных кровяных телец, нарушение функции печени по его захвату, конъюгации или экскреции, а также на обструкцию желчных протоков. Точная расшифровка уровня билирубина, включая его фракции, имеет решающее значение для дифференциальной диагностики заболеваний.

Исследование назначают при подозрении на патологии печени, желчевыводящих путей и гемолитические анемии. Анализ сдается строго натощак (голодание 8-12 часов) с предварительной отменой влияющих на метаболизм печени препаратов.

Виды билирубина: общий, прямой и непрямой (свободный)

Диагностика состояния гепатобилиарной системы требует определения общего билирубина и его фракций (прямой и непрямой), указывающих на различные звенья патологического процесса.

Общий билирубин: сумма всех фракций

Общий билирубин (ОБ) представляет собой суммарный объем всех форм пигмента в крови. Изолированное повышение ОБ требует обязательного фракционного анализа для выявления причины гипербилирубинемии. Норма для взрослых не превышает 20,5 мкмоль/л.

Непрямой (несвязанный, свободный) билирубин

Непрямой билирубин, также известный как несвязанный или свободный билирубин, является промежуточным продуктом распада гемоглобина, который образуется в селезенке и костном мозге. В отличие от прямой фракции, он является жирорастворимым и потенциально токсичным для клеток, особенно нервной системы. В крови непрямой билирубин транспортируется к печени в комплексе с белком альбумином. Повышение этой фракции билирубина часто указывает на ускоренный распад эритроцитов (гемолиз) или нарушение захвата билирубина печеночными клетками.

Прямой (связанный) билирубин

Прямой билирубин, или связанный билирубин, образуется в печени из непрямого билирубина в процессе связывания с глюкуроновой кислотой. Эта трансформация делает его водорастворимым и нетоксичным, позволяя безопасно выводиться из организма с желчью через желчные протоки в кишечник. Повышение прямого билирубина в крови обычно свидетельствует о проблемах в печени (например, при гепатитах, циррозе) или о нарушении оттока желчи (обструктивная желтуха).

Значение соотношения фракций для диагностики

Определение соотношения прямого и непрямого билирубина имеет ключевое значение для дифференциальной диагностики причин желтухи и других состояний, сопровождающихся гипербилирубинемией. Эти данные позволяют врачу сузить круг возможных заболеваний и назначить наиболее подходящие дополнительные исследования. Например, преобладание непрямой фракции чаще указывает на предпеченочные проблемы или нарушения метаболизма в самой печени (без повреждения ее структуры), тогда как значительное повышение прямой фракции свидетельствует о внутрипеченочном или внепеченочном холестазе.

Для удобства понимания различий между основными фракциями билирубина и их диагностического значения представлена следующая таблица:

Показания к назначению анализа: когда врач направляет на исследование

Анализ позволяет оценить функции печени, проходимость желчевыводящих путей и выявить гемолиз эритроцитов.

Клинические симптомы, требующие проверки уровня билирубина

Наиболее очевидным показанием к назначению анализа крови на билирубин является появление видимых признаков желтухи — окрашивания кожи и слизистых оболочек в желтый цвет. Однако существуют и другие симптомы, которые могут указывать на нарушение обмена желчных пигментов:

• Желтушность кожи, склер и слизистых оболочек: Это классический признак повышенного уровня общего билирубина, который становится заметным, когда его концентрация превышает примерно 35-50 мкмоль/л.
• Изменение цвета мочи: Моча приобретает темный, «пивной» или «чайный» оттенок. Это связано с появлением в ней прямого (связанного) билирубина, который в норме не должен выводиться почками в таком количестве.
• Обесцвечивание кала: Стул становится светлым, глинистым или ахоличным (полностью обесцвеченным). Это указывает на нарушение оттока желчи в кишечник, что приводит к снижению образования стеркобилина, придающего калу характерный коричневый цвет.
• Кожный зуд: Часто возникает при холестазе (застое желчи), когда желчные кислоты накапливаются в крови и откладываются в коже, вызывая раздражение нервных окончаний.
• Общая слабость, утомляемость, снижение аппетита: Эти неспецифические симптомы могут сопровождать многие заболевания печени и желчевыводящих путей, которые приводят к гипербилирубинемии.
• Дискомфорт или боль в правом подреберье: Могут быть признаками воспаления или повреждения печени, желчного пузыря или желчных протоков.

Заболевания и состояния, при которых назначают анализ на билирубин

Помимо явных симптомов, анализ крови на билирубин необходим для диагностики и контроля множества заболеваний, затрагивающих печень, желчевыводящие пути и систему кроветворения. Показания к назначению анализа включают следующие состояния:

• Заболевания печени: Хронические и острые гепатиты (вирусные, алкогольные, аутоиммунные, лекарственные), цирроз печени, жировая дистрофия печени, опухоли печени (первичные и метастатические). Исследование фракций билирубина помогает определить тип повреждения печени и его степень.
• Заболевания желчевыводящих путей: Желчнокаменная болезнь (холелитиаз), холецистит (воспаление желчного пузыря), холангит (воспаление желчных протоков), обструкция желчных протоков (например, опухолью или стриктурой). При этих состояниях чаще всего повышается прямой билирубин.
• Гемолитические анемии: Состояния, характеризующиеся ускоренным разрушением эритроцитов (гемолизом), такие как серповидноклеточная анемия, талассемия, аутоиммунные гемолитические анемии, гемолитическая болезнь новорожденных. В этих случаях значительно повышается непрямой (свободный) билирубин.
• Наследственные нарушения обмена билирубина: Синдром Жильбера, синдром Криглера-Наджара (характеризуются повышением непрямого билирубина), а также синдромы Дубина-Джонсона и Ротора (связаны с нарушением выведения прямого билирубина).
• Отравления и интоксикации: Некоторые токсины и лекарственные препараты могут вызывать повреждение печени и нарушение метаболизма билирубина.
• Патологии поджелудочной железы: Например, панкреатит или опухоли головки поджелудочной железы, которые могут сдавливать общий желчный проток и приводить к холестазу.

Профилактические и контрольные обследования

Анализ крови на билирубин используется не только для диагностики уже развившихся заболеваний, но и в целях профилактики, обследования и наблюдения за состоянием пациентов:

• Плановые медицинские осмотры: Определение общего билирубина входит в стандартный биохимический анализ крови при ежегодных диспансеризациях или перед госпитализацией, особенно у пациентов с факторами риска заболеваний печени.
• Контроль эффективности лечения: Пациенты, проходящие лечение от заболеваний печени, желчевыводящих путей или гемолитических анемий, регулярно сдают анализ для отслеживания динамики показателей и оценки ответа на терапию.
• Наблюдение за состоянием при приеме гепатотоксичных препаратов: Некоторые лекарства (например, антибиотики, противотуберкулезные средства, нестероидные противовоспалительные препараты) могут негативно влиять на печень. Анализ на билирубин позволяет своевременно выявить такое воздействие.
• Обследование новорожденных: Обязательное обследование на билирубин для выявления и контроля физиологической или патологической желтухи, чтобы предотвратить развитие билирубиновой энцефалопатии.
• Обследование беременных женщин: Оценка функции печени при подозрении на гестоз, внутрипеченочный холестаз беременных или другие осложнения, влияющие на гепатобилиарную систему.
• Перед хирургическими вмешательствами: Для оценки общего состояния пациента и функции печени, так как она играет ключевую роль в метаболизме анестетиков и восстановлении.

Сводная таблица показаний к анализу крови на билирубин

Для наглядности основные показания, при которых врач может назначить исследование уровня билирубина, представлены в следующей таблице:

Правила подготовки к сдаче анализа крови на билирубин

Точность результатов напрямую зависит от строгого соблюдения правил преаналитического этапа подготовки к биохимическому исследованию.

Соблюдение режима голодания

Одним из ключевых требований при подготовке к сдаче анализа крови на билирубин является строгое соблюдение режима голодания. Этот пункт критически важен, поскольку прием пищи оказывает непосредственное влияние на метаболические процессы в печени и может временно изменять уровень билирубина и других биохимических показателей.

• Продолжительность голодания: Необходимо воздерживаться от приема пищи в течение 8-12 часов до забора крови. Это означает, что если анализ назначен на утро, последний прием пищи должен быть не позднее вечера предыдущего дня.
• Причины важности: После еды происходит активное выделение желчи, которая содержит билирубин. Также всасывание жиров и других компонентов пищи может повлиять на активность ферментов печени и процессы захвата, конъюгации и экскреции билирубина, временно изменяя его концентрацию в плазме крови.
• Что можно пить: Разрешается употреблять чистую негазированную воду в умеренных количествах. Запрещены чай, кофе, соки, газированные напитки и любые другие жидкости, кроме воды, так как они могут стимулировать пищеварительную систему и повлиять на результаты исследования.

Исключение алкоголя и курения

Отказ от алкоголя и курения перед проведением анализа также является обязательным условием для получения корректных результатов уровня билирубина.

• Алкоголь: Следует полностью исключить употребление алкогольных напитков как минимум за 24-48 часов до анализа. Алкоголь является гепатотоксичным веществом, которое метаболизируется в печени, оказывает на нее нагрузку и может изменять функциональные показатели, включая уровень билирубина.
• Курение: Рекомендуется воздержаться от курения минимум за 1 час до забора крови. Курение может вызывать спазм кровеносных сосудов и активировать некоторые ферментные системы, что потенциально способно повлиять на точность результатов исследования.

Ограничение физической активности и стресса

Интенсивные физические нагрузки и эмоциональный стресс могут влиять на множество биохимических показателей в организме, в том числе и на уровень билирубина. Поэтому важно обеспечить себе покой перед процедурой.

• Физическая активность: Избегайте интенсивных физических упражнений, тяжелой работы или спорта за день до анализа. Чрезмерные нагрузки могут привести к временному изменению метаболизма и кровотока, что может повлиять на результаты биохимического анализа крови.
• Эмоциональный стресс: Постарайтесь избегать стрессовых ситуаций непосредственно перед сдачей крови. Нервное напряжение может вызвать гормональные изменения, которые способны незначительно повлиять на некоторые показатели. Рекомендуется прийти в лабораторию заранее, чтобы спокойно отдохнуть 10-15 минут перед забором биоматериала.

Контроль приема лекарственных препаратов

Прием некоторых медикаментов может существенно исказить результаты анализа крови на билирубин, как завышая, так и занижая его показатели. Это обусловлено их влиянием на функцию печени или на процессы распада эритроцитов.

• Консультация с врачом: Перед сдачей анализа обязательно сообщите врачу обо всех принимаемых лекарствах (рецептурных, безрецептурных, биологически активных добавках). Врач примет решение о возможности временной отмены препарата или скорректирует интерпретацию результатов с учетом медикаментозной терапии.
• Препараты, влияющие на билирубин:
  • Повышающие уровень билирубина: Некоторые антибиотики (например, эритромицин, рифампицин), противотуберкулезные средства, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), оральные контрацептивы, анаболические стероиды, некоторые диуретики, аскорбиновая кислота в высоких дозах.
  • Снижающие уровень билирубина: Фенобарбитал, теофиллин.
• Важность точной информации: Ни в коем случае не отменяйте лекарства самостоятельно без согласования с лечащим врачом. Если отмена препарата невозможна, врач учтет этот фактор при расшифровке ваших результатов.

Диетические рекомендации перед анализом

Помимо общего голодания, за день до исследования желательно придерживаться некоторых диетических ограничений, чтобы дополнительно минимизировать влияние пищи на результаты исследования.

• Ограничение жирной и жареной пищи: За 24 часа до анализа постарайтесь исключить из рациона жирные, жареные, копченые продукты, а также продукты, богатые холестерином. Эти продукты создают дополнительную нагрузку на печень и желчевыводящие пути, что может косвенно повлиять на метаболизм билирубина.
• Исключение красителей и консервантов: Избегайте продуктов с искусственными красителями и консервантами, которые также могут оказывать влияние на печень.

Оптимальное время для сдачи анализа

Для большинства биохимических исследований, включая анализ крови на билирубин, предпочтительно сдавать кровь в утренние часы. Это связано с циркадными ритмами организма и стандартизацией лабораторных процессов.

• Утренние часы: Обычно забор крови проводится с 8:00 до 11:00 утра, после рекомендованного периода голодания.
• Стандартизация: Сдача анализа примерно в одно и то же время суток, особенно при контрольных исследованиях, помогает более точно отслеживать динамику показателей.

Нормы билирубина в крови: референсные значения для взрослых и детей

Референсные значения билирубина зависят от возраста пациента и применяемых лабораторных методов тестирования.

Референсные значения билирубина для взрослых

Для взрослых людей показатели билирубина в крови обычно находятся в достаточно стабильных пределах. Нормальный уровень билирубина отражает сбалансированное образование, переработку и выведение этого пигмента из организма. Важно оценивать не только общий билирубин, но и соотношение его фракций — прямого (связанного) и непрямого (свободного) билирубина, поскольку каждая из них указывает на различные звенья метаболического процесса.

Приведенные ниже референсные значения являются общепринятыми для большинства лабораторий:

• Общий билирубин (ОБ): от 3,4 до 20,5 мкмоль/л. Этот показатель отражает суммарное количество всех форм билирубина в крови.
• Непрямой (несвязанный, свободный) билирубин: от 0,9 до 15,4 мкмоль/л. Доля непрямого билирубина в общем объеме обычно составляет до 75% от общего количества. Он является жирорастворимым и потенциально токсичным.
• Прямой (связанный, конъюгированный) билирубин: от 0,0 до 5,1 мкмоль/л. Доля прямого билирубина в общем объеме обычно составляет до 25% от общего количества. Он водорастворим и менее токсичен, выводится с желчью.

Для наглядного представления референсных значений билирубина у взрослых используется следующая таблица:

Нормы билирубина у новорожденных: динамика и критические значения

Определение норм билирубина у новорожденных является критически важным, поскольку метаболизм желчных пигментов у младенцев значительно отличается от взрослых и претерпевает динамические изменения в первые дни и недели жизни. Это связано с несколькими физиологическими факторами, такими как усиленный распад фетального гемоглобина, незрелость ферментных систем печени, отвечающих за конъюгацию билирубина, и особенностями выведения.

Наиболее характерным состоянием является физиологическая желтуха новорожденных, которая развивается у большинства доношенных детей на 2-4-й день жизни и обычно проходит к концу 2-3-й недели. При этом уровни билирубина могут значительно превышать взрослые нормы, но при отсутствии других настораживающих симптомов и при постепенном снижении считаются вариантом нормы. Однако значительное или быстрое повышение билирубина может указывать на патологическую желтуху, которая требует медицинского вмешательства для предотвращения нейротоксического действия непрямого билирубина на центральную нервную систему (билирубиновая энцефалопатия).

Референсные значения билирубина у новорожденных сильно зависят от возраста ребенка в часах или днях, а также от массы тела при рождении и срока гестации. Приводим общие ориентировочные нормы для доношенных новорожденных:

Важно отметить, что у недоношенных новорожденных пороговые значения билирубина для начала лечения фототерапией или обменного переливания крови значительно ниже, чем у доношенных, из-за их повышенной уязвимости к токсическому действию непрямого билирубина. Поэтому любой уровень билирубина у новорожденного должен быть оценен педиатром или неонатологом.

Причины повышения непрямого (свободного) билирубина

Непрямая гипербилирубинемия свидетельствует о надпеченочных нарушениях или сбое процесса конъюгации в гепатоцитах. Жирорастворимая непрямая фракция обладает выраженной нейротоксичностью.

Усиленное образование непрямого билирубина (гемолиз)

Наиболее частой причиной значительного повышения непрямого билирубина является усиленное разрушение эритроцитов — процесс, известный как гемолиз. При этом образуется избыточное количество гемоглобина, который затем метаболизируется до непрямого билирубина. Даже здоровая печень не всегда справляется с резко возросшей нагрузкой по конъюгации, что приводит к накоплению несвязанного билирубина в крови.

К состояниям, сопровождающимся ускоренным распадом эритроцитов, относятся:

• Гемолитические анемии:
  • Наследственные анемии: К ним относятся такие состояния, как серповидноклеточная анемия, талассемия, микросфероцитоз (болезнь Минковского-Шоффара) и дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Эти заболевания связаны с дефектами структуры или функции эритроцитов, делающими их более хрупкими и склонными к разрушению.
  • Приобретенные анемии: Могут быть вызваны аутоиммунными процессами (когда иммунная система атакует собственные эритроциты), лекарственными препаратами (некоторые антибиотики, противомалярийные средства), токсинами (например, свинцом, змеиным ядом), массивными переливаниями несовместимой группы крови, а также некоторыми инфекциями (например, малярия).
• Неэффективный эритропоэз: Это состояние, при котором нарушается процесс созревания эритроцитов в костном мозге, и многие из них разрушаются до того, как попадают в кровоток. Примеры включают мегалобластные анемии (дефицит витамина В12 или фолиевой кислоты) и сидеробластные анемии.
• Обширные гематомы и кровоизлияния: Большие скопления крови вне кровеносных сосудов (например, обширные синяки, внутриполостные кровоизлияния) также являются источником разрушенного гемоглобина. По мере рассасывания гематомы гемоглобин распадается, образуя непрямой билирубин, который поступает в кровь.
• Массивная резорбция гематом: аналогично предыдущему пункту, при рассасывании больших кровоизлияний в мягких тканях или внутренних органах происходит высвобождение значительного количества гемоглобина.

Нарушение захвата и конъюгации билирубина в печени

Повышение непрямого билирубина может быть обусловлено нарушениями на уровне самой печени, когда она неспособна эффективно захватывать непрямой билирубин из крови или связывать его с глюкуроновой кислотой. В таких случаях основная проблема заключается в дефектах ферментных систем гепатоцитов.

К этим причинам относятся:

• Наследственные синдромы нарушения конъюгации:
  • Синдром Жильбера: Это наиболее распространенное наследственное заболевание, характеризующееся доброкачественной функциональной гипербилирубинемией. При синдроме Жильбера наблюдается частичный дефицит фермента уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы (УДФГТ), отвечающего за связывание непрямого билирубина с глюкуроновой кислотой. Уровень непрямого билирубина часто повышается при стрессе, голодании, физических нагрузках или инфекциях.
  • Синдром Криглера-Наджара: Это более редкое и тяжелое наследственное заболевание, при котором наблюдается выраженный дефицит (тип II) или полное отсутствие (тип I) активности фермента УДФГТ. Синдром Криглера-Наджара типа I является жизнеугрожающим состоянием у новорожденных из-за высокого риска развития билирубиновой энцефалопатии (ядерной желтухи).
  • Другие редкие метаболические нарушения: Некоторые врожденные патологии обмена веществ, которые могут влиять на транспорт или метаболизм непрямого билирубина в печени.
• Неонатальная желтуха: у новорожденных, особенно доношенных, часто развивается физиологическая желтуха. Это происходит из-за усиленного распада фетального гемоглобина и незрелости ферментной системы УДФГТ, которая еще не достигла полной активности для эффективной конъюгации билирубина. В большинстве случаев это состояние является преходящим и проходит самостоятельно.
• Прием некоторых лекарственных препаратов: Отдельные медикаменты, такие как рифампицин, пробенецид, некоторые рентгеноконтрастные средства, могут конкурировать с билирубином за захват гепатоцитами или подавлять активность УДФГТ, временно повышая непрямой билирубин.
• Паренхиматозные поражения печени (в начальной стадии): при некоторых острых или хронических заболеваниях печени (например, при гепатитах) в начальной стадии может преобладать нарушение захвата или конъюгации, что приводит к повышению непрямого билирубина. Однако чаще всего при выраженных поражениях печени наблюдается смешанная гипербилирубинемия с преобладанием прямого билирубина.

Дифференциальная диагностика при повышенном непрямом билирубине

Для точной диагностики причины повышения непрямого билирубина необходимо провести комплексное обследование, которое может включать в себя дополнительные лабораторные и инструментальные методы. врач оценит клиническую картину, историю болезни, а также результаты других анализов крови.

В таблице представлены основные группы причин и ключевые моменты для дифференциальной диагностики при повышении непрямого билирубина:

Только квалифицированный специалист может правильно интерпретировать результаты анализа крови на непрямой билирубин в совокупности с другими данными обследования и назначить адекватное лечение. Самодиагностика и самолечение при повышенном билирубине недопустимы.

Причины повышения прямого (связанного) билирубина

Повышение прямого (связанного) билирубина указывает на печеночный или внепеченочный холестаз — нарушение выведения пигмента из гепатоцитов или обструкцию желчных путей.

Внутрипеченочные причины (внутрипеченочный холестаз)

Внутрипеченочный холестаз развивается, когда нарушается процесс образования желчи или ее отток по мелким желчным протокам внутри печени, при этом крупные внепеченочные желчные протоки остаются проходимыми. Повреждение гепатоцитов или их выделительной системы приводит к тому, что связанный билирубин не может эффективно покинуть печень и возвращается в системный кровоток.

К основным внутрипеченочным причинам повышения прямого билирубина относятся:

• Острые и хронические гепатиты: Воспалительные процессы в печени (вирусные, алкогольные, лекарственные, аутоиммунные) повреждают гепатоциты, нарушая их способность к секреции прямого билирубина в желчные капилляры. При этом могут быть повышены и другие печеночные ферменты, такие как АЛТ и АСТ.
• Цирроз печени: При прогрессирующем фиброзе и замещении нормальной ткани печени рубцовой происходит нарушение архитектуры органа, сдавливание внутрипеченочных желчных протоков и снижение функциональной активности гепатоцитов по выведению билирубина.
• Первичный билиарный холангит (ПБХ) и первичный склерозирующий холангит (ПСХ): Эти аутоиммунные заболевания характеризуются хроническим воспалением и разрушением внутрипеченочных желчных протоков (ПБХ) или как внутрипеченочных, так и внепеченочных желчных протоков (ПСХ), что приводит к застою желчи и повышению прямого билирубина.
• Лекарственно-вызванный холестаз: Некоторые медикаменты могут вызывать повреждение печени или нарушение оттока желчи на внутрипеченочном уровне. К ним относятся оральные контрацептивы, анаболические стероиды, некоторые антибиотики (например, эритромицин), фенотиазины, хлорпромазин и другие.
• Токсические поражения печени: Воздействие различных токсинов (например, грибных ядов, промышленных химикатов) или избыточных доз алкоголя может вызвать повреждение печеночных клеток и нарушение выведения прямого билирубина.
• Сепсис: Тяжелые системные инфекции могут приводить к развитию холестаза на уровне печени из-за воспалительных цитокинов и нарушения функции гепатоцитов.
• Синдром Дубина-Джонсона и синдром Ротора: Это редкие наследственные заболевания, при которых наблюдается врожденный дефект механизма транспорта прямого билирубина из гепатоцитов в желчные протоки. При этих синдромах происходит накопление конъюгированного билирубина в печени и его обратное поступление в кровь, что приводит к хронической доброкачественной гипербилирубинемии с преобладанием прямого билирубина.
• Внутрипеченочные опухоли: Новообразования в печени (первичные или метастатические) могут сдавливать внутрипеченочные желчные протоки, нарушая отток желчи.
• Внутрипеченочный холестаз беременных: Это специфическое для беременности состояние, характеризующееся нарушением оттока желчи из-за гормональных изменений, что приводит к повышению прямого билирубина и кожного зуда.

Внепеченочные причины (внепеченочный холестаз, обструктивная желтуха)

Внепеченочный холестаз возникает, когда физическая преграда блокирует отток желчи по крупным желчным протокам, расположенным за пределами печени. Это приводит к застою желчи, повышению давления в желчных путях и обратному всасыванию прямого билирубина в кровь. При этом типе гипербилирубинемии характерно значительное повышение прямого билирубина.

Наиболее распространенные причины внепеченочного холестаза включают:

• Желчнокаменная болезнь (холедохолитиаз): Камни, образовавшиеся в желчном пузыре, могут мигрировать в общий желчный проток и закупоривать его, препятствуя оттоку желчи. Это одна из наиболее частых причин механической желтухи.
• Опухоли желчных протоков (холангиокарцинома): Злокачественные новообразования, развивающиеся непосредственно в желчных протоках, приводят к их сужению и обструкции.
• Опухоли головки поджелудочной железы: Рак головки поджелудочной железы часто сдавливает общий желчный проток, проходящий через нее, что вызывает прогрессирующую желтуху.
• Стриктуры (сужения) желчных протоков: Могут возникать после воспалительных процессов (например, холангита), травм, хирургических вмешательств на желчных путях или как результат ишемии.
• Панкреатит (острый или хронический): Воспаление поджелудочной железы, особенно ее головки, может сопровождаться отеком, который сдавливает общий желчный проток.
• Паразитарные инвазии: Некоторые паразиты, такие как аскариды или печеночные сосальщики, могут проникать в желчные протоки и вызывать их механическую обструкцию.
• Кисты общего желчного протока (холедохоцеле): Врожденные расширения желчных протоков, которые могут вызывать застой желчи.
• Сдавление желчных протоков увеличенными лимфатическими узлами: При метастатических опухолях или лимфоме увеличенные лимфатические узлы в области ворот печени могут сдавливать желчные протоки.

Ключевые диагностические признаки при повышении прямого билирубина

При выявлении повышенного прямого билирубина врач проводит дифференциальную диагностику для установления конкретной причины. Для этого используются различные методы исследования.

В следующей таблице представлены ключевые диагностические признаки, которые помогают отличить внутрипеченочные и внепеченочные причины повышения прямого билирубина:

Выявление повышенного прямого билирубина всегда требует тщательного медицинского обследования. Своевременная диагностика и адекватное лечение могут предотвратить серьезные осложнения и улучшить прогноз заболевания. Самолечение при таких состояниях недопустимо.

Особенности уровня билирубина у новорожденных: физиологическая и патологическая желтуха

Метаболизм желчных пигментов у младенцев характеризуется периодом адаптации, вызывающим транзиторную физиологическую желтуху. Переход в патологическую форму требует экстренного медицинского вмешательства.

Почему у новорожденных особенный обмен билирубина

Особенности метаболизма билирубина у новорожденных обусловлены несколькими ключевыми факторами, которые приводят к временному повышению его уровня в крови. Эти факторы включают ускоренное образование билирубина и замедленное его выведение из организма младенца.

К основным причинам специфичности обмена билирубина у младенцев относятся:

• Массивный распад фетального гемоглобина: После рождения происходит активное разрушение гемоглобина F (фетального гемоглобина), который циркулировал в крови плода. Фетальные эритроциты имеют более короткую продолжительность жизни (около 70-90 дней) по сравнению с эритроцитами взрослых (120 дней). Это приводит к значительному увеличению производства непрямого билирубина.
• Незрелость ферментных систем печени: Печень новорожденного еще не полностью функциональна. Активность фермента уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы (УДФГТ), который отвечает за конъюгацию (связывание) непрямого билирубина с глюкуроновой кислотой для образования прямого билирубина, существенно снижена. Это затрудняет превращение потенциально токсичного непрямого билирубина в безопасную, водорастворимую форму.
• Повышенная реабсорбция билирубина из кишечника: В кишечнике новорожденных содержится фермент бета-глюкуронидаза, который способен расщеплять прямой билирубин обратно до непрямого. В сочетании с медленным транзитом кишечного содержимого (мекония) это способствует обратному всасыванию непрямого билирубина в кровь, что увеличивает его концентрацию.
• Ограниченная способность связывания билирубина с альбумином: У новорожденных может быть снижена концентрация белка альбумина, который транспортирует непрямой билирубин к печени. Также у них могут быть конкуренты за связывание с альбумином (например, некоторые лекарства, жирные кислоты), что увеличивает количество свободного, несвязанного непрямого билирубина, который обладает нейротоксичностью.

Физиологическая желтуха новорожденных: признаки и течение

Физиологическая желтуха, или транзиторная гипербилирубинемия новорожденных, является самым распространенным типом желтухи у младенцев. Она развивается у большинства доношенных детей и, как правило, не представляет угрозы для здоровья, поскольку является временной адаптивной реакцией организма.

Основные характеристики физиологической желтухи:

• Сроки появления: Обычно проявляется на 2-4-й день жизни ребенка. Редко возникает в первые 24 часа.
• Максимальное нарастание: Пик концентрации непрямого билирубина достигается на 3-5-й день у доношенных младенцев.
• Динамика показателей: Уровень общего билирубина, преимущественно за счет непрямой фракции, не превышает 205 мкмоль/л у доношенных и 256 мкмоль/л у недоношенных детей. Прямой билирубин остается в норме или незначительно повышен.
• Симптомы: Единственным видимым признаком является легкое желтушное окрашивание кожи и склер. Младенец активен, хорошо сосет грудь, моча и кал имеют обычную окраску.
• Продолжительность: Как правило, проходит самостоятельно к концу 2-й, реже 3-й недели жизни у доношенных детей. У недоношенных она может длиться до 3-4 недель.
• Причины: Обусловлена вышеописанными физиологическими особенностями обмена билирубина у новорожденных.

Физиологическая желтуха не требует специального лечения, но всегда находится под наблюдением педиатра для исключения перехода в патологическую форму. Важно обеспечить адекватное кормление (особенно грудное молоко), так как это способствует более быстрому выведению билирубина.

Патологическая желтуха: причины, симптомы и риски

Патологическая желтуха у новорожденных — это состояние, когда гипербилирубинемия является чрезмерной, длительной или имеет атипичное течение, указывая на наличие основного заболевания. Такая желтуха требует обязательного медицинского вмешательства, поскольку высокие уровни непрямого билирубина могут оказывать токсическое действие на центральную нервную систему младенца.

Симптомы и признаки, указывающие на патологическую желтуху:

• Раннее появление: Желтуха проявляется в первые 24 часа после рождения.
• Высокие уровни билирубина: Уровень общего билирубина значительно превышает физиологические нормы для данного возраста или возрастает слишком быстро (более 85 мкмоль/л в сутки).
• Преобладание прямой фракции: Повышение прямого билирубина более 20% от общего или абсолютное значение выше 25 мкмоль/л.
• Длительное течение: Желтуха сохраняется более 3 недель у доношенных детей или более 4 недель у недоношенных.
• Дополнительные симптомы: Помимо желтушности кожи, могут наблюдаться вялость, отказ от груди, плохой набор веса, рвота, лихорадка, увеличение печени и селезенки, изменение цвета мочи (темная) и кала (светлый или ахоличный).

Виды патологической желтухи у младенцев

Патологическая желтуха у новорожденных может быть разделена на несколько видов в зависимости от преобладающей фракции билирубина и основной причины.

К основным видам патологической желтухи относятся:

• Желтуха с преобладанием непрямого билирубина: Возникает из-за усиленного образования или нарушения конъюгации билирубина.
  • Гемолитические заболевания новорожденных: Самая частая причина. Включает резус-конфликт, АВО-конфликт, другие групповые несовместимости по крови матери и ребенка. При этом иммунная система матери вырабатывает антитела, которые разрушают эритроциты ребенка.
  • Наследственные нарушения эритроцитов: Например, микросфероцитоз, дефицит фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.
  • Синдромы Жильбера и Криглера-Наджара: Наследственные дефекты фермента УДФГТ, о которых упоминалось ранее.
  • Кровоизлияния: Например, кефалогематома (кровоизлияние под надкостницу головы), обширные синяки, которые подвергаются распаду.
  • Полицитемия: Избыточное количество эритроцитов.
  • Гипотиреоз: Недостаточная функция щитовидной железы может замедлять метаболизм билирубина.
  • Недостаточное питание (голодная желтуха): Часто возникает у младенцев, получающих недостаточно грудного молока, что замедляет выведение билирубина.
• Желтуха с преобладанием прямого билирубина (холестатическая желтуха): Развивается при нарушении оттока желчи из печени или внутрипеченочном холестазе.
  • Атрезия желчевыводящих путей: Врожденное отсутствие или недоразвитие желчных протоков, что является одной из наиболее серьезных причин и требует хирургического вмешательства.
  • Синдромы Дубина-Джонсона и Ротора: Наследственные нарушения выведения прямого билирубина.
  • Внутриутробные инфекции: Вирусные (краснуха, цитомегаловирус, герпес, гепатиты В и С) или бактериальные инфекции могут повреждать печень и вызывать холестаз.
  • Метаболические заболевания: Например, галактоземия, тирозинемия, наследственная фруктоземия, альфа-1-антитрипсиновая недостаточность.
  • Парентеральное питание: Длительное полное парентеральное питание может вызывать холестаз.
• Билирубиновая энцефалопатия (ядерная желтуха): Наиболее опасное осложнение непрямой гипербилирубинемии. Непрямой билирубин, будучи жирорастворимым, может проникать через незрелый гематоэнцефалический барьер и накапливаться в ядрах головного мозга, вызывая необратимое повреждение нервной системы. Проявляется вялостью, снижением сосательного рефлекса, ригидностью мышц, судорогами, опистотонусом.

Когда желтуха новорожденных требует медицинского вмешательства: дифференциальная диагностика

Оценка желтухи у новорожденного — это всегда задача врача. Отличить физиологическую желтуху от патологической крайне важно для своевременного назначения лечения и предотвращения осложнений.

Для дифференциальной диагностики используются следующие критерии и обследования:

• Время появления желтухи: Желтуха, появившаяся в первые 24 часа жизни, всегда является патологической.
• Интенсивность и динамика: Чрезмерное нарастание желтухи (окрашивание до ладоней и стоп) или быстрое повышение уровня билирубина.
• Фракции билирубина: Определение общего, прямого и непрямого билирубина. Значительное повышение прямой фракции всегда указывает на патологию.
• Лабораторные анализы:
  • Определение группы крови и резус-фактора матери и ребенка.
  • Прямая проба Кумбса (для выявления антител на эритроцитах ребенка).
  • Общий анализ крови (для выявления анемии, повышения ретикулоцитов, признаков инфекции).
  • Биохимический анализ крови (печеночные ферменты АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТ).
  • Исследование на наличие инфекций (ПЦР, посевы).
  • Скрининг на наследственные метаболические заболевания.
• Инструментальные методы: Ультразвуковое исследование (УЗИ) брюшной полости для оценки состояния печени, желчного пузыря и желчных протоков (например, при подозрении на атрезию).
• Общее состояние ребенка: Наличие вялости, плохого сосания, необычного крика, неврологических симптомов всегда свидетельствует о патологии.

В таблице представлены основные различия между физиологической и патологической желтухой новорожденных:

Методы диагностики и лечения гипербилирубинемии у новорожденных

Своевременная диагностика и адекватное лечение патологической желтухи у новорожденных критически важны для предотвращения серьезных осложнений, особенно билирубиновой энцефалопатии.

Основные методы диагностики и мониторинга включают:

• Визуальная оценка: Первичный осмотр ребенка на предмет желтушности кожи и склер.
• Транскутанная билирубинометрия: Неинвазивный метод измерения уровня билирубина через кожу с помощью специального прибора. Используется для скрининга и динамического наблюдения, но требует подтверждения анализом крови при высоких значениях.
• Анализ крови на билирубин: Определение общего, прямого и непрямого билирубина в сыворотке крови. Является "золотым стандартом" диагностики и мониторинга.
• Номограммы билирубина: Графики, которые позволяют оценить риск развития тяжелой гипербилирубинемии у новорожденных в зависимости от уровня общего билирубина и возраста ребенка в часах.

Лечение патологической гипербилирубинемии направлено на снижение уровня билирубина в крови и устранение основной причины:

• Фототерапия (светолечение): Основной и наиболее эффективный метод лечения гипербилирубинемии новорожденных. Кожа ребенка облучается специальным светом синего спектра (длина волны 450-490 нм). Под воздействием света непрямой билирубин трансформируется в водорастворимые изомеры, которые легко выводятся из организма с мочой и калом без участия печеночных ферментов.
• Инфузионная терапия: Применяется для коррекции обезвоживания (если оно есть) и для усиления выведения билирубина, особенно при интенсивной фототерапии.
• Иммуноглобулины: При гемолитической болезни новорожденных, вызванной иммунологическим конфликтом, могут назначаться внутривенные иммуноглобулины для блокирования антител, разрушающих эритроциты.
• Заменное переливание крови (ЗПК): Это инвазивная процедура, которая применяется в случаях крайне высоких уровней билирубина, не поддающихся фототерапии, или при наличии признаков билирубиновой энцефалопатии. ЗПК позволяет быстро удалить билирубин из крови и заменить поврежденные эритроциты.
• Лечение основного заболевания: Например, при атрезии желчевыводящих путей требуется хирургическое вмешательство. При инфекциях назначают антибиотики или противовирусные препараты. При гипотиреозе — гормональная терапия.

Решение о начале и методах лечения всегда принимается индивидуально, исходя из возраста ребенка, степени доношенности, общего состояния, уровня билирубина и его динамики, а также наличия факторов риска развития билирубиновой энцефалопатии.

Изменение уровня билирубина во время беременности

Физиологические изменения при беременности способны влиять на функцию гепатобилиарной системы. Отклонения уровня билирубина от нормы могут сигнализировать о развитии специфических гестационных гепатопатий.

Физиологические особенности обмена билирубина у беременных

В норме во время беременности в организме женщины происходят определенные адаптационные изменения, которые могут незначительно влиять на уровень желчных пигментов, но редко приводят к значительной гипербилирубинемии.

• Гормональные изменения: Повышение уровня эстрогенов и прогестерона, особенно в третьем триместре, может влиять на метаболизм билирубина. Эстрогены, например, могут снижать экскрецию билирубина из гепатоцитов в желчь, а прогестерон — расслаблять гладкую мускулатуру желчных протоков, приводя к их небольшому расширению и замедлению оттока желчи.
• Увеличение объема циркулирующей крови: Физиологическое увеличение объема крови может разбавлять концентрацию некоторых веществ, однако влияние на билирубин обычно незначительно.
• Незначительное повышение: Уровень общего билирубина и его фракций обычно не превышает верхнюю границу нормы для небеременных женщин. Допустимы лишь минимальные, транзиторные колебания. Значительное повышение билирубина всегда рассматривается как патология.

Причины повышения билирубина при беременности

Повышение уровня билирубина (гипербилирубинемия) во время беременности всегда требует детального обследования, поскольку может быть вызвано как специфическими для беременности состояниями, так и общими заболеваниями, которые совпали с периодом гестации. Различают несколько основных групп причин.

Специфические для беременности заболевания печени и желчевыводящих путей

Ряд заболеваний, возникающих исключительно или преимущественно во время беременности, могут привести к гипербилирубинемии. Эти состояния требуют особого внимания из-за потенциальных рисков для матери и плода.

• Внутрипеченочный холестаз беременных (ВХБ): Это наиболее частая причина повышения прямого билирубина во втором и третьем триместрах. Он характеризуется нарушением оттока желчи внутри печени из-за повышенной чувствительности к половым гормонам. Основной симптом — выраженный кожный зуд, особенно на ладонях и стопах, усиливающийся ночью, часто предшествующий появлению желтухи. В лабораторных анализах наблюдается повышение прямого билирубина, желчных кислот и щелочной фосфатазы (ЩФ).
• Острый жировой гепатоз беременных (ОЖГБ): Редкое, но крайне опасное состояние, которое обычно развивается в третьем триместре. Характеризуется внезапным началом, быстрым прогрессированием печеночной недостаточности. Симптомы включают тошноту, рвоту, боли в животе, желтуху, общую слабость. При ОЖГБ наблюдается значительное повышение как прямого, так и непрямого билирубина, выраженное повышение трансаминаз (АЛТ, АСТ), снижение уровня глюкозы и нарушения свертываемости крови.
• HELLP-синдром: Тяжелое осложнение преэклампсии, проявляющееся гемолизом (разрушением эритроцитов), повышением активности печеночных ферментов и снижением количества тромбоцитов. При этом синдроме может наблюдаться повышение общего билирубина за счет как непрямой (из-за гемолиза), так и прямой (из-за поражения печени) фракций.
• Тяжелая преэклампсия и эклампсия: Эти состояния также могут сопровождаться поражением печени, что проявляется повышением активности печеночных ферментов и, в более тяжелых случаях, гипербилирубинемией.

Общие причины повышения билирубина, совпадающие с беременностью

Помимо специфических гестационных заболеваний, беременные женщины могут сталкиваться с теми же причинами гипербилирубинемии, что и небеременные люди.

• Вирусные гепатиты: Острые вирусные гепатиты (A, B, C, D, E) или обострение хронических форм могут стать причиной значительного повышения билирубина (как прямого, так и непрямого) и выраженных нарушений функции печени. Гепатит E особенно опасен во время беременности.
• Желчнокаменная болезнь (холелитиаз): Беременность является фактором риска образования камней в желчном пузыре и протоках из-за изменений в составе желчи и снижения моторики желчевыводящих путей под влиянием гормонов. Обструкция желчного протока камнем приводит к резкому повышению прямого билирубина и развитию механической желтухи.
• Обострение хронических заболеваний печени: Например, аутоиммунный гепатит, цирроз печени, болезнь Вильсона-Коновалова или другие хронические гепатопатии могут обостряться во время беременности, приводя к дисфункции печени и гипербилирубинемии.
• Синдром Жильбера: Это наследственное доброкачественное состояние, характеризующееся нарушением конъюгации билирубина в печени. Уровень непрямого билирубина при синдроме Жильбера может повышаться или впервые проявляться во время беременности из-за гормональных изменений, стресса или диеты.
• Гемолитические анемии: Состояния, связанные с ускоренным разрушением эритроцитов (например, наследственные гемолитические анемии, аутоиммунные процессы), могут вызывать повышение непрямого билирубина.
• Лекарственно-индуцированные поражения печени: Некоторые медикаменты, принимаемые во время беременности, могут оказывать гепатотоксическое действие и вызывать холестаз или гепатит с повышением билирубина.
• Острый панкреатит: Воспаление поджелудочной железы может вызвать отек головки железы и сдавливание общего желчного протока, приводя к механической желтухе и повышению прямого билирубина.

Симптомы, требующие немедленного обращения к врачу

Беременная женщина должна быть внимательна к своему состоянию и немедленно обратиться к врачу при появлении следующих симптомов, которые могут указывать на проблемы с печенью или желчевыводящими путями:

• Желтушность кожи, склер и слизистых оболочек: Явное пожелтение, которое может варьироваться от лимонного до оранжевого оттенка.
• Интенсивный кожный зуд: Особенно беспокоящий зуд, усиливающийся ночью, преимущественно на ладонях и стопах, без видимых высыпаний на коже. Это характерный симптом внутрипеченочного холестаза беременных.
• Потемнение мочи: Моча приобретает цвет темного пива или чая из-за выведения прямого билирубина почками.
• Обесцвечивание кала: Стул становится светлым, глинистым или ахоличным, что указывает на нарушение оттока желчи в кишечник.
• Необъяснимая общая слабость и утомляемость: Выраженное недомогание, не связанное с обычными проявлениями беременности.
• Тошнота и рвота: Особенно если они сильные, постоянные и не связаны с ранним токсикозом.
• Боль или дискомфорт в правом подреберье: Может указывать на воспаление или поражение печени, желчного пузыря или поджелудочной железы.
• Изменение психического состояния: Дезориентация, спутанность сознания (признаки печеночной энцефалопатии в крайне тяжелых случаях).

Диагностика гипербилирубинемии у беременных

При выявлении повышенного билирубина у беременной женщины проводится комплексное обследование для установления точной причины. Это позволяет назначить адекватное лечение и минимизировать риски.

Основные методы диагностики включают:

• Лабораторные исследования крови:
  • Биохимический анализ крови: Определение общего билирубина и его фракций (прямого и непрямого), а также активности печеночных ферментов (АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТ). Повышение ЩФ и ГГТ наряду с прямым билирубином характерно для холестаза.
  • Определение желчных кислот в сыворотке крови: Особенно важно при подозрении на внутрипеченочный холестаз беременных, так как их уровень коррелирует с тяжестью состояния.
  • Коагулограмма: Оценка системы свертываемости крови, поскольку заболевания печени могут приводить к нарушению синтеза факторов свертывания.
  • Маркеры вирусных гепатитов: Для исключения или подтверждения вирусной этиологии.
  • Общий анализ крови: Для выявления анемии (при гемолизе).
• Инструментальные методы:
  • Ультразвуковое исследование (УЗИ) брюшной полости: Позволяет оценить состояние печени, желчного пузыря и желчных протоков, выявить наличие камней, расширение протоков или изменения в паренхиме печени.
  • Магнитно-резонансная холангиопанкреатография (МРХПГ): Может быть назначена для более детальной визуализации желчных протоков при подозрении на их обструкцию, если УЗИ недостаточно информативно. Метод безопасен для беременных.
• Консультации специалистов: Обязательны консультации акушера-гинеколога, гастроэнтеролога или гепатолога. При необходимости привлекаются инфекционист, гематолог.

Возможные риски повышенного билирубина для матери и плода

Неконтролируемая гипербилирубинемия во время беременности несет серьезные риски, которые зависят от ее основной причины и степени тяжести.

Для матери:

• Нарушение функции печени: Прогрессирование основного заболевания до печеночной недостаточности (особенно при ОЖГБ).
• Нарушения свертываемости крови: Дефицит витамина К-зависимых факторов свертывания из-за нарушения всасывания жиров при холестазе, что повышает риск кровотечений, особенно во время родов.
• Интенсивный зуд: Значительно ухудшает качество жизни, приводит к бессоннице, истощению.
• Необходимость досрочного родоразрешения: При тяжелых состояниях, таких как ОЖГБ или HELLP-синдром, родоразрешение является единственным методом лечения, что сопряжено с рисками преждевременных родов.

Для плода:

• Преждевременные роды: Являются частым осложнением внутрипеченочного холестаза беременных и других печеночных заболеваний.
• Дистресс плода: Страдание плода из-за гипоксии, связанной с нарушением функции плаценты при некоторых состояниях.
• Мекониальная аспирация: Повышенный риск попадания мекония (первородного кала) в легкие плода.
• Внутриутробная гибель плода: Наиболее серьезное осложнение, риск которого возрастает при ВХБ и ОЖГБ.
• Нейротоксическое действие билирубина: Непрямой билирубин, проникая через гематоэнцефалический барьер, может вызывать билирубиновую энцефалопатию у плода или новорожденного только в случае гемолитической болезни новорожденных (т.е. при болезни плода), но не при повышении билирубина у матери. Материнская гипербилирубинемия, особенно прямой фракции, напрямую не токсична для мозга плода, так как плацента обладает барьерными функциями. Однако само состояние, вызвавшее гипербилирубинемию у матери, может быть опасно для плода.

Ведение беременности и лечение при выявлении гипербилирубинемии

Тактика ведения беременности при повышенном билирубине строго индивидуальна и зависит от этиологии (причины), степени тяжести состояния и срока гестации. Цель лечения — нормализация билирубина, улучшение функции печени и предотвращение осложнений.

• Регулярный мониторинг: Необходим частый контроль уровня билирубина, печеночных ферментов, желчных кислот, а также состояния плода (КТГ, УЗИ с допплерометрией).
• Диета: Рекомендуется соблюдение щадящей диеты с ограничением жирной, жареной, острой пищи.
• Медикаментозное лечение:
  • Урсодезоксихолевая кислота (УДХК): Является препаратом выбора при внутрипеченочном холестазе беременных. Она улучшает отток желчи, снижает уровень желчных кислот и билирубина, уменьшает зуд.
  • Витамин К: При нарушениях свертываемости крови на фоне холестаза может назначаться для профилактики кровотечений.
  • Глюкокортикостероиды: Могут применяться при некоторых аутоиммунных гепатитах.
  • Противовирусная терапия: При вирусных гепатитах (если показано и безопасно для беременности).
  • Спазмолитики: При желчнокаменной болезни для купирования приступов.
• Госпитализация: При значительном повышении билирубина, выраженных симптомах, а также при ОЖГБ или HELLP-синдроме требуется стационарное лечение.
• Родоразрешение: В некоторых случаях, особенно при тяжелых формах внутрипеченочного холестаза беременных, ОЖГБ и HELLP-синдроме, досрочное родоразрешение (индукция родов или кесарево сечение) может быть единственным способом спасения жизни матери и ребенка.

Важно помнить, что самолечение при гипербилирубинемии во время беременности категорически недопустимо. Только квалифицированный врач может правильно оценить состояние, установить диагноз и назначить безопасное и эффективное лечение.

Список литературы

1. Долгов В.В. Клиническая лабораторная диагностика: национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016. – 1328 с.
2. Национальное руководство по гастроэнтерологии. Под ред. В.Т. Ивашкина, Т.Л. Лапиной. 2-е изд., перераб. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2021. – 1128 с.
3. Burtis C.A., Ashwood E.R., Bruns D.E. Tietz Textbook of Clinical Chemistry and Molecular Diagnostics. 7th ed. St. Louis, Missouri: Elsevier, 2021. – 2096 p.
4. McPherson R.A., Pincus M.R. Henry's Clinical Diagnosis and Management by Laboratory Methods. 23rd ed. Philadelphia: Elsevier, 2017. – 1504 p.
5. Dooley J.S., Lok A.S.F., Burton J.R., Heathcote E.J. Sherlock's Diseases of the Liver and Biliary System. 13th ed. Chichester, West Sussex: Wiley Blackwell, 2018. – 720 p.