Желтуха без болезни печени: наследственные нарушения обмена билирубина

Наследственные нарушения обмена билирубина — это группа генетически обусловленных состояний, при которых повышение уровня билирубина в крови и, как следствие, желтуха возникают при функционально здоровой печени. Причиной служит мутация в генах, отвечающих за ферменты, которые захватывают, перерабатывают и выводят билирубин — желчный пигмент, образующийся при естественном распаде эритроцитов. К таким состояниям относятся синдром Жильбера, самая частая и доброкачественная форма, а также более редкие синдромы Криглера-Найяра, Дубина-Джонсона и Ротора.

Патогенез наследственных гипербилирубинемий не связан с цитолизом или холестазом. Большинство из них (синдром Жильбера) имеют доброкачественное течение. Исключение составляют тяжелые формы (синдром Криглера-Найяра I типа), сопряженные с критическим риском билирубиновой энцефалопатии (ядерной желтухи).

Диагностика этих состояний основывается на анализах крови, которые показывают изолированное повышение определенной фракции билирубина при нормальных показателях других печеночных ферментов (АЛТ, АСТ). Для точного определения типа нарушения и исключения патологий печени могут применяться ультразвуковое исследование органов брюшной полости и генетическое тестирование. Коррекция образа жизни, включая избегание провоцирующих факторов (голодание, стресс, прием некоторых лекарств), является основой ведения пациентов с доброкачественными формами.

Генетический сбой: причины наследственных нарушений обмена билирубина

Наследственные гипербилирубинемии — это не приобретенные заболевания, а состояния, заложенные в нашей генетической программе с рождения. Проблема заключается не в самой печени — ее структура, как правило, абсолютно нормальна, — а в «инструкциях» для ее работы. Эти инструкции, гены, содержат код для производства белков и ферментов, которые управляют обменом билирубина. Мутация, или «опечатка» в таком гене, приводит к тому, что определенный этап этого сложного процесса нарушается.

Представьте, что обмен билирубина — это конвейер на заводе. На каждом этапе рабочий (фермент или белок-транспортер) выполняет свою уникальную операцию. При наследственных нарушениях один из «рабочих» либо отсутствует, либо работает очень медленно из-за дефектной инструкции (гена). Сам «завод» (печень) при этом цел и невредим, но производственная линия дает сбой в одном конкретном месте.

Ключевые гены и механизмы их поломки

В зависимости от того, какой именно ген затронут мутацией, нарушается определенный этап метаболизма билирубина, что и определяет тип синдрома. Основные «виновники» — это гены, отвечающие за конъюгацию непрямого билирубина и его последующий транспорт.

• Ген UGT1A1. Это самый известный участник процесса. Он несет в себе код для синтеза фермента УДФ-глюкуронилтрансферазы, того самого, что в клетках печени «обезвреживает» токсичный непрямой билирубин, превращая его в прямой. Мутации в этом гене лежат в основе синдромов Жильбера и Криглера-Найяра. Степень нарушения зависит от серьезности «опечатки» в гене: от легкого снижения активности фермента (Жильбер) до его практически полного отсутствия (Криглер-Найяр I типа).
• Ген ABCC2 (или MRP2). Этот ген кодирует белок-«насос», который отвечает за выведение уже обезвреженного, прямого (конъюгированного) билирубина из клеток печени в желчные протоки. Если этот белок не работает из-за мутации, прямой билирубин накапливается в гепатоцитах, а затем попадает обратно в кровь. Это характерно для синдрома Дубина-Джонсона.
• Гены SLCO1B1 и SLCO1B3. Они кодируют белки-транспортеры, которые помогают клеткам печени захватывать билирубин из крови, а также участвуют в его внутриклеточном хранении. «Поломка» в этих генах приводит к нарушению этих процессов и развитию синдрома Ротора.

Как передаются эти нарушения: типы наследования

Понимание механизма наследования помогает ответить на частые вопросы пациентов: «Откуда это у меня?» и «Могу ли я передать это своим детям?». Большинство наследственных гипербилирубинемий передаются по аутосомно-рецессивному типу.

Что это значит на простом языке?

1. Каждый человек имеет две копии большинства генов — одну от матери, другую от отца.
2. Для проявления аутосомно-рецессивного заболевания необходимо, чтобы обе копии гена были дефектными.
3. Если у человека только одна дефектная копия, а вторая — здоровая, он является носителем мутации. Сам он, как правило, здоров и не имеет симптомов, но может передать измененный ген своим детям.
4. Заболевание (синдром) проявляется только в том случае, если ребенок получает по одной дефектной копии гена от каждого из родителей-носителей. Вероятность такого события для каждого ребенка в такой паре составляет 25%.

Именно поэтому синдром Жильбера или другие подобные состояния часто становятся неожиданностью — в семье могло не быть явных случаев желтухи на протяжении нескольких поколений, но измененный ген незаметно передавался от предков.

Ниже представлена сводная таблица, которая систематизирует информацию о генетических причинах основных наследственных нарушений обмена билирубина.

Таким образом, генетический сбой — это первопричина, запускающая каскад биохимических изменений. Это не повреждение органа, а особенность его функционирования, закодированная в ДНК. Понимание конкретного дефекта позволяет точно классифицировать синдром и выбрать правильную тактику ведения пациента.

Классификация наследственных гипербилирубинемий: синдромы Жильбера, Криглера-Найяра и другие

Все наследственные гипербилирубинемии принято делить на две большие группы в зависимости от того, какой тип билирубина преобладает в крови. Это разделение имеет фундаментальное значение, так как напрямую указывает на то, какой именно этап в обмене пигмента нарушен: его связывание (конъюгация) или его выведение из печеночной клетки.

Гипербилирубинемии с преобладанием непрямого (неконъюгированного) билирубина

В эту группу входят состояния, при которых печень не может эффективно связывать билирубин с глюкуроновой кислотой. Проблема кроется в ферменте УДФ-глюкуронилтрансферазе, активность которого снижена или отсутствует из-за мутаций в гене UGT1A1. В результате в крови накапливается «свободный», токсичный непрямой билирубин.

Синдром Жильбера

Встречается у 5–10% популяции. Обусловлен снижением активности УДФ-глюкуронилтрансферазы до 30% от нормы. Проявляется транзиторной неконъюгированной гипербилирубинемией, манифестирующей на фоне триггеров (голодание, стресс, инфекции). Не приводит к структурным изменениям печени.

Синдром Криглера-Найяра

Это группа редких и тяжелых заболеваний, также связанных с мутацией в гене UGT1A1, но с гораздо более серьезными последствиями для ферментативной активности.

• I тип. Наиболее тяжелая форма, при которой фермент УДФ-глюкуронилтрансфераза полностью отсутствует. Уровень непрямого билирубина достигает критически высоких значений (более 340 мкмоль/л) уже с первых дней жизни. Без интенсивного лечения это приводит к развитию ядерной желтухи (билирубиновой энцефалопатии) — тяжелого токсического поражения головного мозга с необратимыми неврологическими последствиями.
• II тип (синдром Ариаса). Менее тяжелая форма, при которой активность фермента резко снижена (менее 10 % от нормы), но он все же присутствует. Уровень билирубина также высокий, но обычно не превышает 340 мкмоль/л, и риск развития ядерной желтухи ниже, чем при I типе. Важное отличие — пациенты со II типом хорошо отвечают на терапию фенобарбиталом, который стимулирует выработку остаточного фермента.

Гипербилирубинемии с преобладанием прямого (конъюгированного) билирубина

В этом случае этап связывания билирубина в печени проходит успешно. Проблема возникает на следующем шаге — при выведении уже связанного, прямого билирубина из гепатоцита в желчные протоки. Билирубин, готовый к выведению, не может покинуть клетку и «просачивается» обратно в кровь.

Синдром Дабина — Джонсона

Причиной является дефект белка-переносчика MRP2 (закодированного в гене ABCC2), который функционирует как «насос», выкачивающий прямой билирубин в желчь. Из-за его неисправности конъюгированный билирубин и другие вещества накапливаются внутри гепатоцитов. Это приводит к характерному признаку — изменению цвета печени на темно-серый или черный из-за отложения пигмента, похожего на меланин. Несмотря на это, функция печени не страдает и прогноз для жизни благоприятный.

Синдром Ротора

Клинически это состояние очень похоже на синдром Дабина — Джонсона: в крови также повышается прямой билирубин, прогноз благоприятный. Однако механизм нарушения иной. Причиной служат мутации в генах SLCO1B1 и SLCO1B3, которые кодируют белки, отвечающие за захват билирубина из крови и его удержание внутри гепатоцита. В отличие от синдрома Дабина — Джонсона, при синдроме Ротора печень имеет нормальный цвет, так как патологического накопления пигмента не происходит.

Для наглядного сравнения основных характеристик этих синдромов ниже представлена сводная таблица.

Таким образом, точная идентификация синдрома на основе биохимических и генетических данных критически важна. Это позволяет отличить безобидную особенность организма, как при синдроме Жильбера, от жизнеугрожающего состояния, требующего немедленного вмешательства, как при синдроме Криглера-Найяра I типа.

Синдром Жильбера: самая распространенная доброкачественная гипербилирубинемия

Синдром Жильбера (СЖ) — это наиболее часто встречающееся наследственное нарушение обмена билирубина, которое проявляется хроническим, но не опасным повышением уровня непрямого (неконъюгированного) билирубина в крови. Это не болезнь, а скорее генетическая особенность работы печени, которая встречается у 5–10% людей в общей популяции, чаще у мужчин. При СЖ структура и функция печени остаются в норме, и состояние не приводит к развитию цирроза или печеночной недостаточности.

Провоцирующие факторы: что вызывает повышение билирубина

Уровень билирубина при СЖ не является постоянно высоким. Он колеблется, и его подъем до видимых проявлений желтухи обычно связан с определенными состояниями, которые увеличивают нагрузку на печень или усиливают распад эритроцитов. Знание этих триггеров позволяет человеку контролировать свое состояние. К основным провоцирующим факторам относятся:

• Голодание или пропуск приемов пищи. Ограничение калорийности рациона приводит к мобилизации жирных кислот, которые конкурируют с билирубином за захват печеночными клетками.
• Обезвоживание. Недостаток жидкости сгущает кровь и увеличивает концентрацию билирубина.
• Интенсивные физические нагрузки. Чрезмерное напряжение может усиливать гемолиз (распад эритроцитов) и повышать уровень билирубина.
• Эмоциональный стресс. Психоэмоциональное напряжение влияет на обменные процессы в организме, в том числе и на работу печени.
• Инфекционные заболевания. ОРВИ, грипп, кишечные инфекции и другие болезни, сопровождающиеся температурой и интоксикацией, увеличивают нагрузку на печень.
• Употребление алкоголя. Алкоголь оказывает прямое токсическое действие на гепатоциты и нарушает процесс конъюгации билирубина.
• Прием некоторых лекарственных препаратов. Ряд медикаментов метаболизируется с участием фермента УДФГТ, конкурируя с билирубином. К таким препаратам относятся, например, парацетамол (в высоких дозах), некоторые антибиотики, сульфаниламиды и статины.

Клиническая картина и симптомы

Чаще всего синдром Жильбера протекает бессимптомно и обнаруживается случайно при проведении биохимического анализа крови по другому поводу. Основным и иногда единственным клиническим проявлением является эпизодическая, легкая желтуха. Она характеризуется легким пожелтением склер глаз (субиктеричность), реже — кожи лица, ладоней и стоп. Желтуха никогда не бывает интенсивной и проходит самостоятельно после устранения провоцирующего фактора.

Некоторые люди с СЖ во время обострений могут отмечать и другие, неспецифические симптомы. Их связь с повышенным билирубином до конца не доказана, но они часто сопровождают эпизоды желтухи. В перечень таких жалоб входят:

• повышенная утомляемость, общая слабость, снижение работоспособности;
• дискомфорт или тяжесть в правом подреберье;
• нарушения пищеварения: тошнота, горечь во рту, вздутие живота, неустойчивый стул;
• головные боли и головокружение;
• тревожность и нарушения сна.

Важно отметить, что размеры печени и селезенки при синдроме Жильбера остаются в пределах нормы, а цвет мочи и кала не изменяется, в отличие от желтух, вызванных заболеваниями печени или желчных путей.

Тактика ведения и коррекция образа жизни

Поскольку синдром Жильбера является доброкачественным состоянием, специфического медикаментозного лечения в большинстве случаев не требуется. Основная задача — минимизировать воздействие провоцирующих факторов и поддерживать нормальный уровень билирубина.

Рекомендации по образу жизни и питанию

Соблюдение простых правил помогает избежать эпизодов желтухи и улучшить самочувствие.

• Режим питания. Важно питаться регулярно, 4–5 раз в день, небольшими порциями. Категорически не рекомендуется голодать или делать длительные перерывы между приемами пищи.
• Диета. Строгая диета не нужна. Достаточно придерживаться принципов здорового питания: ограничить жирную, жареную, копченую пищу, консервы и тугоплавкие жиры (свиной, бараний). Рацион должен быть богат клетчаткой (овощи, фрукты), витаминами и содержать достаточное количество белка.
• Питьевой режим. Необходимо употреблять достаточное количество жидкости (1,5–2 литра чистой воды в день) для профилактики обезвоживания.
• Физическая активность. Рекомендованы умеренные регулярные нагрузки. Следует избегать профессионального спорта и изнурительных тренировок.
• Алкоголь и курение. Рекомендуется полностью отказаться от алкоголя или свести его употребление к минимуму. Курение также негативно влияет на обменные процессы.
• Контроль за приемом лекарств. Всегда сообщайте лечащему врачу о наличии у вас синдрома Жильбера перед назначением любых препаратов.

Медикаментозная коррекция

Применение лекарств оправдано только в редких случаях, при значительном повышении билирубина и выраженном косметическом дефекте (сильной желтухе) или плохом самочувствии. Для быстрого снижения уровня билирубина могут быть использованы препараты-индукторы микросомальных ферментов печени. Наиболее известный из них — фенобарбитал. Его назначают коротким курсом (5–7 дней) в минимальных дозах (30–60 мг на ночь). Препарат активирует фермент УДФГТ, ускоряя переработку билирубина. Однако из-за побочных эффектов (сонливость, риск развития зависимости), его применение строго ограничено и возможно только по назначению врача.

Редкие и тяжелые формы: синдромы Криглера — Найяра, Дубина — Джонсона и Ротора

В отличие от доброкачественного и распространенного синдрома Жильбера, существуют и другие, гораздо более редкие наследственные нарушения обмена билирубина. Некоторые из них протекают значительно тяжелее и требуют активного медицинского вмешательства, в то время как другие, подобно СЖ, не влияют на качество и продолжительность жизни.

Синдром Криглера — Найяра (СКН): угроза для новорожденных

Синдром Криглера — Найяра — это редкое и тяжелое генетическое заболевание, характеризующееся очень высоким уровнем непрямого (неконъюгированного) билирубина в крови с первых дней жизни. Причина кроется в более серьезном, чем при синдроме Жильбера, дефекте гена UGT1A1, который приводит к почти полному или полному отсутствию фермента УДФГТ. Из-за этого печень не способна связывать билирубин, и он накапливается в организме до токсичных концентраций. Главная опасность СКН — развитие ядерной желтухи, или билирубиновой энцефалопатии, тяжелого поражения головного мозга, которое может привести к необратимым неврологическим нарушениям и гибели ребенка.

СКН 1-го типа

Это наиболее тяжелая форма, при которой фермент УДФГТ полностью отсутствует. Желтуха появляется в первые часы или дни после рождения и быстро нарастает. Уровень непрямого билирубина может достигать критических значений (более 340–430 мкмоль/л). Без лечения прогноз крайне неблагоприятный.

• Симптомы: интенсивная желтуха кожи и склер, вялость, плохой аппетит, судороги, опистотонус (выгибание спины).
• Лечение: основной метод — интенсивная фототерапия (облучение синим светом), которую необходимо проводить по 12–16 часов в сутки на протяжении всей жизни. Этот метод помогает превращать токсичный билирубин в водорастворимую форму, которая может выводиться из организма. В экстренных случаях применяют обменное переливание крови. Единственным радикальным методом лечения, позволяющим полностью излечиться, является трансплантация печени.

СКН 2-го типа (синдром Ариаса)

Более легкая форма, при которой активность фермента УДФГТ снижена, но не отсутствует полностью (составляет около 10–20 % от нормы). Уровень билирубина также высок, но редко достигает критических цифр, угрожающих развитием ядерной желтухи. Желтуха может проявиться позже, и заболевание часто имеет более благоприятное течение.

• Симптомы: выраженная, но менее интенсивная, чем при 1-м типе, желтуха. Риск неврологических осложнений значительно ниже.
• Лечение: ключевое отличие этой формы — положительный ответ на терапию фенобарбиталом. Препарат в небольших дозах стимулирует выработку оставшегося фермента, что приводит к значительному снижению уровня билирубина. Лечение проводится курсами или постоянно, в зависимости от состояния пациента.

Нарушения экскреции: синдромы Дубина — Джонсона и Ротора

Эта группа заболеваний связана с нарушением другого этапа обмена билирубина — выведения уже связанного (прямого, конъюгированного) билирубина из клеток печени в желчные протоки. В результате прямой билирубин накапливается в гепатоцитах и попадает обратно в кровь. Оба синдрома имеют доброкачественное течение и благоприятный прогноз.

Синдром Дубина — Джонсона (СДД)

Это наследственное заболевание, вызванное мутацией в гене, который кодирует белок-переносчик MRP2. Этот белок отвечает за «выталкивание» прямого билирубина из клетки печени в желчь. При СДД этот механизм нарушен.

• Ключевая особенность: накопление в гепатоцитах специфического темного пигмента (похожего на липофусцин), из-за чего печень приобретает характерный черно-коричневый или зеленоватый цвет. Этот феномен называют «черной печенью».
• Симптомы: умеренная хроническая или периодическая желтуха, которая может усиливаться на фоне инфекций, беременности или приема оральных контрацептивов. Пациенты могут жаловаться на дискомфорт в правом подреберье и утомляемость.
• Диагностика: в анализах крови повышен уровень общего билирубина преимущественно за счет прямой фракции. Для подтверждения диагноза может быть проведена биопсия печени, которая выявляет характерное окрашивание.
• Лечение: специфического лечения не требуется, так как заболевание не приводит к циррозу или печеночной недостаточности.

Синдром Ротора (СР)

Синдром Ротора очень похож на СДД по клиническим проявлениям, но имеет другой генетический механизм. Он связан с дефектом белков OATP1B1 и OATP1B3, которые участвуют в захвате билирубина из крови и его обратном транспорте внутри печеночной дольки. В отличие от СДД, при синдроме Ротора пигмент в клетках печени не накапливается, и орган имеет нормальный цвет.

• Ключевая особенность: нормальный цвет печени при биопсии.
• Симптомы: аналогичны синдрому Дубина — Джонсона — легкая, периодически возникающая желтуха без нарушения функции печени.
• Лечение: также не требуется. Прогноз полностью благоприятный.

Путь к диагнозу: методы дифференциальной диагностики наследственных гипербилирубинемий

Постановка точного диагноза при наследственных нарушениях обмена билирубина — это процесс исключения более опасных заболеваний и точного определения типа синдрома. Диагностический поиск всегда начинается с консультации врача-гастроэнтеролога или терапевта и проходит в несколько этапов: от простых анализов к более сложным генетическим тестам.

Лабораторная диагностика — основа постановки диагноза

Анализы крови играют решающую роль в дифференциальной диагностике. Они позволяют не только подтвердить повышение билирубина, но и оценить, за счет какой фракции это происходит, а также убедиться в отсутствии поражения печени.

Общие анализы крови

Стандартный набор тестов, который назначается в первую очередь:

• Биохимический анализ крови. Это главный инструмент диагностики. Врач смотрит на:
  • Общий билирубин и его фракции (прямой и непрямой). Это позволяет сразу разделить синдромы на две группы: с повышением непрямого (Жильбера, Криглера–Найяра) и прямого (Дубина–Джонсона, Ротора) билирубина.
  • Печеночные ферменты (АЛТ, АСТ, ГГТ, ЩФ). Ключевой маркер здоровья печени. При наследственных гипербилирубинемиях эти показатели всегда остаются в пределах нормы. Если они повышены, врач будет искать другую причину желтухи (вирусный гепатит, токсическое поражение печени и др.).
  • Альбумин и общий белок. Отражают синтетическую функцию печени, которая при данных синдромах не нарушена.
• Общий (клинический) анализ крови. Необходим для исключения гемолитической анемии — состояния, при котором происходит усиленный распад эритроцитов, что также ведет к повышению непрямого билирубина. Врач обращает внимание на уровень гемоглобина, эритроцитов и ретикулоцитов (молодых форм эритроцитов).

Специфические и провокационные тесты

Если базовые анализы указывают на синдром Жильбера, для его подтверждения могут использоваться функциональные пробы, которые провоцируют подъем уровня билирубина:

• Проба с голоданием. Пациенту предлагается соблюдать низкокалорийную диету (не более 400 ккал в сутки) в течение 48 часов. У людей с синдромом Жильбера уровень непрямого билирубина возрастает на 50–100% и более.
• Проба с никотиновой кислотой. Внутривенное введение никотиновой кислоты вызывает временное повышение уровня непрямого билирубина.
• Проба с фенобарбиталом. Прием фенобарбитала в течение 5–7 дней, наоборот, приводит к снижению уровня билирубина, так как этот препарат стимулирует активность недостающего фермента УДФГТ.

В настоящее время эти пробы применяются реже, так как золотым стандартом диагностики стал генетический анализ.

Генетическое тестирование: окончательное подтверждение

Молекулярно-генетический анализ позволяет со 100%-й точностью подтвердить диагноз, выявив мутацию в соответствующем гене. Это исследование особенно важно для дифференциальной диагностики тяжелых форм, таких как синдром Криглера–Найяра, и для семейного планирования.

• Синдром Жильбера: анализ гена UGT1A1 на наличие дополнительной TA-пары в промоторной области (TA)7TAA.
• Синдромы Криглера–Найяра 1 и 2-го типов: поиск мутаций в кодирующих участках гена UGT1A1.
• Синдром Дубина–Джонсона: анализ гена ABCC2 (MRP2).
• Синдром Ротора: анализ генов SLCO1B1 и SLCO1B3.

Инструментальные методы обследования

Инструментальные исследования при подозрении на наследственную гипербилирубинемию носят вспомогательный характер. Их главная цель — исключить органическую патологию печени и желчевыводящих путей, которая могла бы вызвать желтуху.

• УЗИ органов брюшной полости. Позволяет убедиться в отсутствии камней в желчном пузыре, расширения желчных протоков, признаков цирроза или новообразований в печени. При наследственных синдромах картина на УЗИ обычно нормальная.
• Эластография печени (фиброскан). Неинвазивный метод для оценки плотности (эластичности) печеночной ткани. Он помогает исключить фиброз и цирроз печени. У пациентов с доброкачественными синдромами результат эластографии соответствует здоровой печени.

Дифференциальная диагностика: как отличить один синдром от другого

Для наглядности основные отличительные признаки наследственных гипербилирубинемий собраны в таблице.

Дополнительные и редкие методы исследования

В сложных диагностических случаях, особенно при дифференциальной диагностике синдромов Дубина–Джонсона и Ротора, могут применяться более специфические методы, хотя с появлением генетики их роль снизилась:

• Анализ мочи на копропорфирины. Позволяет четко различить СДД и СР. При синдроме Дубина–Джонсона общее количество копропорфиринов в норме, но преобладает изомер I (более 80%). При синдроме Ротора общее количество резко повышено, но соотношение изомеров нормальное.
• Биопсия печени. Инвазивная процедура, которая сегодня проводится крайне редко для диагностики этих состояний. Ее единственное показание — подозрение на сопутствующее заболевание печени. При синдроме Дубина–Джонсона в биоптате обнаруживается характерное отложение темного пигмента в гепатоцитах, из-за чего печень приобретает черный цвет. При всех остальных наследственных гипербилирубинемиях структура печени не изменена.

Таким образом, современный подход к диагностике позволяет быстро и точно установить причину желтухи, исключить опасные заболевания и дать пациенту четкие рекомендации по образу жизни и дальнейшему наблюдению.

Список литературы

1. Ивашкин В.Т., Маевская М.В., Павлов Ч.С. и др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению неконъюгированных гипербилирубинемий. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2017. — №27(2). — С. 1-14.
2. Гастроэнтерология: национальное руководство / под ред. В. Т. Ивашкина, Т. Л. Лапиной. — 2-е изд., перераб. и доп. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2018. — 560 с.
3. Подымова С.Д. Болезни печени: Руководство для врачей. — 5-е изд., перераб. и доп. — М.: Медицинское информационное агентство, 2018. — 984 с.
4. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчевыводящих путей: Практическое руководство / Пер. с англ. под ред. З.Г. Апросиной, Н.А. Мухина. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2002. — 864 с.
5. Jameson J.L., Fauci A.S., Kasper D.L., Hauser S.L., Longo D.L., Loscalzo J. Harrison's Principles of Internal Medicine. 20th ed. — New York: McGraw-Hill Education, 2018. — Vol. 2. — Chapter 335. Evaluation of Liver Disease.
6. Bosma P.J. Inherited disorders of bilirubin metabolism // Journal of Hepatology. — 2003. — Vol. 38, №1. — P. 107-117.