Нейрофиброматоз: полное руководство по современным методам диагностики и лечения

Нейрофиброматоз — группа наследственных заболеваний, вызванных мутациями в генах и характеризующихся образованием нейрофибром из нервных тканей с поражением кожи, скелета и центральной нервной системы.

Выделяют нейрофиброматоз 1 типа, нейрофиброматоз 2 типа и шванноматоз. Заболевания вызывают тяжелые неврологические расстройства и злокачественное перерождение опухолей.

Диагностика базируется на клинических критериях, нейровизуализации и тестировании мутаций в генах NF1, NF2, SMARCB1 и LZTR1. Лечение включает хирургическое удаление опухолей и таргетную терапию.

Генетические основы нейрофиброматоза: причины развития заболевания

Нейрофиброматоз относится к моногенным заболеваниям, при которых мутации нарушают процессы регуляции клеточного роста, приводя к формированию опухолей.

Ключевые гены, ответственные за развитие нейрофиброматоза

Типы нейрофиброматоза связаны с дефектами генов-супрессоров опухолевого роста.

Основные гены, связанные с различными типами нейрофиброматоза, представлены в таблице:

Функции белков-подавителей опухолевого роста

Гены, связанные с нейрофиброматозом, кодируют белки, которые в норме выступают в роли подавителей опухолевого роста. Это означает, что они активно подавляют неконтролируемое деление клеток и способствуют их правильной дифференцировке. Мутации в этих генах приводят к нарушению функций соответствующих белков, утрате их защитной роли и, как следствие, к развитию патологических новообразований.

Ген NF1 и белок нейрофибромин

Ген NF1 кодирует белок нейрофибромин, который является важным регулятором клеточного роста и дифференцировки. Нейрофибромин действует как активатор ГТФазы (белок, активирующий ГТФазу, GAP) для белка Ras. Белок Ras — это молекулярный переключатель, который играет центральную роль в клеточных сигнальных путях, отвечающих за рост, деление и выживание клеток. Нейрофибромин, активируя ГТФазную активность Ras, переводит его из активной формы (связанной с ГТФ) в неактивную (связанную с ГДФ), тем самым подавляя чрезмерное размножение клеток. При мутациях в гене NF1 производство функционального нейрофибромина нарушается или прекращается, что приводит к постоянной активации Ras-сигнального пути. Это способствует бесконтрольному делению клеток, формированию нейрофибром, глиом и других опухолей, характерных для НФ1.

Ген NF2 и белок мерлин (шванномин)

Ген NF2 кодирует белок мерлин, также известный как шванномин. Этот белок участвует в регуляции формы клеток, их подвижности и прилипания (прикрепления друг к другу и к внеклеточному матриксу). Мерлин действует как связующее звено между клеточным скелетом и сигнальными путями, контролирующими клеточный рост, в частности, подавляя активность сигнального пути mTOR (мишень рапамицина у млекопитающих). При отсутствии или нарушении функции мерлина, вызванной мутациями в гене NF2, клетки теряют способность контролировать свой рост и деление. Это приводит к характерному для НФ2 развитию двусторонних вестибулярных шванном, шванном периферических нервов, менингиом и других опухолей нервной системы.

Гены SMARCB1 и LZTR1 при шванноматозе

Шванноматоз, третий основной тип нейрофиброматоза, связан с мутациями в генах SMARCB1 и LZTR1. Ген SMARCB1 кодирует субъединицу комплекса SWI/SNF, который играет ключевую роль в перестройке хроматина и регуляции выражения генов, влияя на клеточный цикл и восстановление ДНК. Мутации в SMARCB1 приводят к потере контроля над этими процессами. Ген LZTR1, также являющийся подавителем опухолевого роста, участвует в регуляции расщепления активного белка Ras, схоже с нейрофибромином, хотя механизм его действия отличается. Нарушение функции этих белков способствует образованию множественных шванном, не связанных с вестибулярным нервом, которые являются характерным признаком шванноматоза.

Механизмы наследования и новые мутации

Нейрофиброматоз — это генетическое заболевание с преимущественно аутосомно-доминантным типом наследования. Однако у значительной части пациентов мутации возникают спонтанно, без предшествующей семейной истории болезни.

Аутосомно-доминантный тип наследования

Для развития нейрофиброматоза требуется наличие всего одной мутировавшей копии гена. Это означает, что если один из родителей имеет нейрофиброматоз, риск передачи заболевания каждому ребенку составляет 50%. Заболевание не связано с полом, то есть поражает мальчиков и девочек с одинаковой частотой. Вероятность проявления нейрофиброматоза очень высока, что означает, что практически каждый человек, унаследовавший мутацию, проявит клинические симптомы заболевания, хотя их выраженность может значительно варьироваться.

Спонтанные (de novo) мутации

Приблизительно у 50% пациентов с нейрофиброматозом 1 типа и у значительной части пациентов с НФ2 и шванноматозом мутация возникает впервые в их зародышевых клетках (сперматозоидах или яйцеклетках) или на ранних стадиях эмбрионального развития. Такие мутации называются спонтанными или de novo. В этих случаях у родителей, не страдающих нейрофиброматозом, может родиться ребенок с данным заболеванием. Несмотря на отсутствие семейной истории болезни, такой пациент будет передавать мутацию своим потомкам по аутосомно-доминантному типу наследования.

Генетический мозаицизм

В некоторых случаях, особенно при мягких или атипичных проявлениях нейрофиброматоза, может наблюдаться генетический мозаицизм. Это состояние, при котором мутация присутствует не во всех клетках организма, а лишь в определённой их части, возникнув на послезиготической стадии развития. Мозаицизм может проявляться как сегментарный нейрофиброматоз (поражение ограничено определённой областью тела) или как более мягкое, неполное проявление системного заболевания. Диагностика мозаичных форм часто более сложна и может требовать анализа генетического материала из различных тканей.

Классификация нейрофиброматоза: НФ1, НФ2 и шванноматоз

Классификация включает нейрофиброматоз 1 типа, нейрофиброматоз 2 типа и шванноматоз, каждый из которых имеет уникальные генетические причины и специфические клинические проявления.

Нейрофиброматоз 1 типа (НФ1)

Нейрофиброматоз 1 типа, или болезнь Реклингхаузена, является наиболее распространенной формой нейрофиброматоза, встречающейся примерно у 1 из 3000 новорожденных. Он вызван мутациями в гене NF1, расположенном на 17-й хромосоме, который кодирует белок нейрофибромин — важный супрессор опухолевого роста. Клинические проявления нейрофиброматоза 1 типа могут варьироваться от легких до тяжелых и обычно развиваются в течение первого десятилетия жизни. Диагностика НФ1 основана на наличии двух или более специфических клинических критериев.

Основные клинические признаки нейрофиброматоза 1 типа включают:

• Пигментные пятна цвета «кофе с молоком»: Плоские, равномерно пигментированные пятна на коже. Для диагностики НФ1 требуется наличие не менее шести таких пятен размером более 5 мм в диаметре у детей до пубертата и более 15 мм после пубертата.

• Веснушки в подмышечных или паховых областях: Множественные мелкие пигментные пятна, локализующиеся в складках кожи.

• Нейрофибромы: Доброкачественные опухоли, развивающиеся из оболочек периферических нервов. Могут быть кожными (расположенные на коже), подкожными (ощущаемые под кожей) или плексиформными (диффузные опухоли, затрагивающие крупные нервы и окружающие ткани, часто вызывающие значительные деформации и функциональные нарушения).

• Глиома зрительного нерва: Опухоль, поражающая зрительные нервы, которая может приводить к снижению остроты зрения или полной его потере.

• Узелки Лиша: Гамартомы (доброкачественные новообразования) радужки, не влияющие на зрение, но являющиеся важным диагностическим маркером.

• Скелетные аномалии: Включают дисплазию клиновидной кости, псевдоартроз длинных трубчатых костей (особенно голени), сколиоз (искривление позвоночника).

• Отягощенный семейный анамнез: Наличие НФ1 у ближайших родственников (родителей, братьев, сестер, детей).

При нейрофиброматозе 1 типа также могут наблюдаться когнитивные нарушения (трудности в обучении), артериальная гипертензия, макроцефалия и повышенный риск развития некоторых злокачественных опухолей, таких как злокачественные опухоли оболочек периферических нервов, лейкемия, рабдомиосаркома и феохромоцитома.

Нейрофиброматоз 2 типа (НФ2)

Нейрофиброматоз 2 типа является значительно более редким заболеванием, встречающимся примерно у 1 из 33 000 новорожденных и имеет иной генетический дефект, связанный с мутациями в гене NF2 на 22-й хромосоме. Этот ген кодирует белок мерлин (или шванномин), который также является супрессором опухолевого роста. Отличительной особенностью НФ2 является преимущественное поражение нервной системы с развитием опухолей, отличных от типичных нейрофибром НФ1. Симптомы НФ2 обычно проявляются в позднем подростковом или раннем взрослом возрасте.

Основные клинические проявления нейрофиброматоза 2 типа:

• Двусторонние вестибулярные шванномы: Это наиболее характерный признак НФ2, представляющий собой доброкачественные опухоли преддверно-улиткового нерва, которые обычно развиваются с обеих сторон. Они могут вызывать прогрессирующую потерю слуха, шум в ушах, головокружение и нарушение равновесия.

• Шванномы других черепных, спинномозговых и периферических нервов: Могут возникать на любых других нервах, приводя к боли, онемению, слабости или другим неврологическим дефицитам в зависимости от локализации.

• Менингиомы: Доброкачественные опухоли, развивающиеся из оболочек головного и спинного мозга. Могут быть множественными и расти в различных отделах центральной нервной системы.

• Эпендимомы: Опухоли, возникающие из клеток эпендимы, выстилающих желудочки головного мозга и центральный канал спинного мозга.

• Постериорные субкапсулярные катаракты: Раннее развитие катаракты (помутнения хрусталика глаза), часто в детском или подростковом возрасте, не влияющие на зрение, но служащие диагностическим признаком.

• Кожные проявления: Менее выражены, чем при НФ1. Могут наблюдаться единичные кожные шванномы, бляшки или пятна типа «кофе с молоком», но их количество обычно не соответствует диагностическим критериям НФ1.

Диагноз нейрофиброматоза 2 типа обычно устанавливается при выявлении двусторонних вестибулярных шванном или при наличии односторонней вестибулярной шванномы в сочетании с другими характерными опухолями (менингиомой, шванномой, глиомой) и/или наличием НФ2 у близкого родственника.

Шванноматоз

Шванноматоз — это третий, самый редкий тип нейрофиброматоза, который характеризуется развитием множественных шванном, не связанных с вестибулярными нервами. Это основное отличие от НФ2, при котором двусторонние вестибулярные шванномы являются ключевым признаком. Шванноматоз чаще связан с мутациями в генах SMARCB1 или LZTR1 на 22-й хромосоме. Эти гены также кодируют белки, участвующие в регуляции клеточного роста. Начало симптомов обычно приходится на поздний подростковый или взрослый возраст.

Основные особенности шванноматоза:

• Множественные шванномы: Развитие двух или более шванном, расположенных на периферических нервах, корешках спинного мозга или черепных нервах (за исключением вестибулярных нервов).

• Отсутствие двусторонних вестибулярных шванном: Это ключевой критерий, отличающий шванноматоз от НФ2. Односторонняя вестибулярная шваннома может встречаться, но гораздо реже.

• Хронический болевой синдром: Часто является доминирующим симптомом и может быть связан с компрессией нервов растущими шванномами.

• Ограниченное поражение кожи: Кожные проявления при шванноматозе встречаются крайне редко и не являются диагностическими признаками.

Диагностические критерии шванноматоза включают наличие множественных шванном без доказательств двусторонних вестибулярных шванном, наличие одной подтвержденной шванномы и других признаков заболевания, а также наличие мутаций в генах SMARCB1 или LZTR1. Управление шванноматозом часто сосредоточено на облегчении боли и хирургическом удалении шванном, вызывающих значительные симптомы.

Сравнительная характеристика типов нейрофиброматоза

Понимание различий между основными типами нейрофиброматоза критически важно для правильной постановки диагноза и определения дальнейшей тактики ведения пациента. Следующая таблица суммирует ключевые характеристики нейрофиброматоза 1 типа, нейрофиброматоза 2 типа и шванноматоза.

Каждый тип нейрофиброматоза требует своего подхода к диагностике, мониторингу и лечению, что подчеркивает важность точной классификации. Современные генетические тесты позволяют подтвердить диагноз и дифференцировать типы, что помогает врачам и пациентам принимать обоснованные решения относительно дальнейшего ведения заболевания.

Клинические проявления нейрофиброматоза: симптомы и их динамика

Клиническая картина нейрофиброматоза охватывает различные системы организма и прогрессирует с возрастом от легких косметических дефектов кожи до тяжелых поражений костных структур и роста опухолей центральной нервной системы.

Клинические проявления нейрофиброматоза 1 типа (НФ1)

Нейрофиброматоз 1 типа (НФ1) характеризуется широким спектром клинических признаков, которые могут затрагивать кожу, нервную систему, кости, глаза и другие органы. Эти симптомы обычно развиваются в детском и подростковом возрасте, и их выраженность может меняться со временем.

• Кожные проявления НФ1

  Кожа является одной из первых и наиболее часто поражаемых систем при нейрофиброматозе 1 типа. Характерные кожные симптомы включают:

  • Пятна «кофе с молоком»: Плоские, равномерно пигментированные кожные пятна светло-коричневого цвета. Диагностическим критерием для НФ1 является наличие шести и более таких пятен размером более 5 мм у детей до полового созревания и более 15 мм у взрослых. Они обычно присутствуют с рождения или появляются в раннем детстве и не вызывают дискомфорта.
  • Веснушки в подмышечных и/или паховых областях (аксиллярная и паховая веснушчатость): Множественные мелкие пигментные пятна, напоминающие веснушки, локализующиеся в складках кожи. Этот признак обычно проявляется в возрасте 3-5 лет.
  • Нейрофибромы: Доброкачественные опухоли, развивающиеся из клеток шванновской оболочки нервов. Могут быть нескольких типов:
    • Кожные нейрофибромы: Мягкие, куполообразные или ножковидные образования на поверхности кожи. Их количество увеличивается с возрастом, особенно после полового созревания и во время беременности.
    • Подкожные нейрофибромы: Более плотные, ощущаемые под кожей опухоли, часто болезненные при пальпации.
    • Плексиформные нейрофибромы: Диффузные, часто крупные опухоли, затрагивающие большие участки тела, включая кожу, подкожную клетчатку, мышцы и нервы. Они могут вызывать значительные деформации, боль, функциональные нарушения и имеют риск злокачественного перерождения в злокачественные опухоли оболочек периферических нервов (ЗОПОН).

• Неврологические и церебральные проявления НФ1

  Поражение нервной системы является одним из ключевых аспектов нейрофиброматоза 1 типа и может включать следующие симптомы:

  • Глиомы зрительного нерва: Опухоли, поражающие зрительный нерв, часто развиваются в детстве. Могут вызывать прогрессирующее снижение остроты зрения, косоглазие, проптоз (выпячивание глазного яблока) и даже слепоту.
  • Когнитивные и поведенческие нарушения: Часто встречаются трудности в обучении, синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), проблемы с координацией, речью и социальным взаимодействием.
  • Макроцефалия: Увеличение окружности головы выше средних показателей, часто встречается при НФ1.
  • Эпилепсия: У некоторых пациентов наблюдаются судорожные припадки, связанные с аномалиями головного мозга или опухолями.

• Офтальмологические проявления НФ1

  Помимо глиом зрительного нерва, при НФ1 встречаются и другие глазные симптомы:

  • Узелки Лиша (гамартомы радужки): Доброкачественные образования на радужной оболочке глаза, которые не влияют на зрение, но являются важным диагностическим признаком. Обычно появляются в старшем детском возрасте.

• Скелетные аномалии при НФ1

  Нейрофиброматоз 1 типа часто сопровождается изменениями в костной системе, которые могут приводить к деформациям и функциональным нарушениям:

  • Сколиоз: Искривление позвоночника, часто прогрессирующее и требующее ортопедической коррекции или хирургического вмешательства.
  • Дисплазия крыла клиновидной кости: Аномалия развития костей черепа, которая может приводить к пульсирующему экзофтальму (выпячиванию глаза) и другим проблемам.
  • Псевдоартроз длинных трубчатых костей: Несращение переломов, чаще всего голени, что приводит к формированию ложного сустава и значительной инвалидизации.
  • Истончение кортикального слоя костей: Может повышать риск переломов.

• Прочие системные проявления и осложнения НФ1

  Пациенты с нейрофиброматозом 1 типа имеют повышенный риск развития ряда других состояний:

  • Артериальная гипертензия: Может быть связана со стенозом почечной артерии или феохромоцитомой (опухолью надпочечников).
  • Раннее половое созревание (преждевременный пубертат): Иногда наблюдается у детей с НФ1.
  • Повышенный риск развития злокачественных опухолей: Включает злокачественные опухоли оболочек периферических нервов (ЗОПОН, наиболее часто), лейкемию (особенно миеломоноцитарную лейкемию в детстве), рабдомиосаркому и феохромоцитому.

Клинические проявления нейрофиброматоза 2 типа (НФ2)

Нейрофиброматоз 2 типа (НФ2) имеет более ограниченный, но специфический спектр клинических проявлений, сосредоточенных преимущественно на нервной системе. Отличительной особенностью НФ2 является развитие двусторонних вестибулярных шванном. Симптомы обычно проявляются в позднем подростковом или раннем взрослом возрасте.

• Поражение слухового и вестибулярного аппарата

  Наиболее характерный и часто первый симптом НФ2 связан с развитием вестибулярных шванном:

  • Двусторонние вестибулярные шванномы: Это доброкачественные опухоли VIII пары черепных нервов (преддверно-улитковых нервов), которые развиваются с обеих сторон. Они вызывают прогрессирующую потерю слуха, шум в ушах, головокружение, нарушение равновесия и могут привести к полной глухоте. Эти опухоли являются основным диагностическим критерием НФ2.

• Другие неврологические проявления НФ2

  Помимо вестибулярных шванном, могут развиваться и другие опухоли нервной системы:

  • Шванномы других черепных и спинномозговых нервов: Могут поражать любые другие черепные нервы (например, тройничный или лицевой нерв, вызывая боль или паралич), а также нервные корешки спинного мозга, приводя к боли, онемению, слабости в конечностях, радикулопатии.
  • Менингиомы: Доброкачественные опухоли, развивающиеся из мозговых оболочек, могут быть множественными и локализоваться как внутричерепно, так и в спинальном канале, вызывая различные неврологические симптомы в зависимости от их размера и расположения.
  • Эпендимомы: Опухоли, возникающие из эпендимальных клеток, выстилающих желудочки головного мозга и центральный канал спинного мозга. Могут приводить к гидроцефалии или миелопатии.

• Офтальмологические проявления НФ2

  Глазные симптомы при НФ2 отличаются от тех, что наблюдаются при НФ1:

  • Постериорные субкапсулярные катаракты: Раннее развитие помутнения задней капсулы хрусталика, часто в детском или подростковом возрасте. Эти катаракты могут не влиять на зрение, но служат важным диагностическим маркером.

• Кожные проявления НФ2

  Кожные изменения при нейрофиброматозе 2 типа значительно менее выражены, чем при НФ1:

  • Могут наблюдаться единичные кожные шванномы (не нейрофибромы) или редкие пятна типа «кофе с молоком», но их количество и размеры обычно не соответствуют диагностическим критериям НФ1.

Клинические проявления шванноматоза

Шванноматоз является самым редким типом нейрофиброматоза, характеризующимся развитием множественных шванном, которые, в отличие от НФ2, не затрагивают двусторонне вестибулярные нервы. Главной особенностью и зачастую самым выраженным симптомом шванноматоза является хроническая боль. Симптомы обычно проявляются в зрелом возрасте.

• Множественные шванномы и болевой синдром

  Клинические проявления шванноматоза сосредоточены вокруг роста шванном:

  • Множественные невестибулярные шванномы: Развитие двух и более шванном, локализующихся на периферических нервах, черепных нервах (за исключением VIII пары, или только односторонне) и корешках спинного мозга. Эти опухоли могут быть причиной компрессии нервов и окружающих тканей.
  • Хронический болевой синдром: Боль является доминирующим и часто инвалидизирующим симптомом шванноматоза. Она может быть нейропатической, связанной с давлением опухоли на нерв, или носить другой характер. Управление болью является центральной частью лечения.

• Отсутствие характерных признаков НФ1 и НФ2

  Для дифференциальной диагностики шванноматоза важно отсутствие следующих признаков:

  • Отсутствие двусторонних вестибулярных шванном (может быть односторонняя шваннома, но это встречается реже, чем при НФ2).
  • Отсутствие узелков Лиша, глиом зрительных нервов и обильных пятен «кофе с молоком», характерных для НФ1.
  • Кожные проявления крайне редки или отсутствуют.

Современные методы диагностики нейрофиброматоза: комплексный подход

Диагностика включает строгую клиническую оценку, методы нейровизуализации и молекулярно-генетическое тестирование.

Клиническая оценка и анамнез

Первичная диагностика базируется на сборе семейного анамнеза и физикальном осмотре для выявления специфических критериев заболевания.

Диагностические критерии нейрофиброматоза 1 типа (НФ1)

Диагноз нейрофиброматоза 1 типа устанавливается при наличии двух или более следующих признаков, многие из которых можно выявить при физикальном осмотре:

• Шесть или более пятен цвета «кофе с молоком» размером более 5 мм в наибольшем диаметре у детей до пубертатного возраста или более 15 мм у взрослых.
• Веснушки в подмышечных или паховых областях (аксиллярная и паховая веснушчатость).
• Две или более нейрофибромы любого типа (кожные, подкожные) или одна плексиформная нейрофиброма.
• Оптическая глиома (глиома зрительного нерва).
• Два или более узелка Лиша (гамартомы радужки), выявляемые при офтальмологическом осмотре.
• Специфические костные аномалии, такие как дисплазия клиновидной кости или псевдоартроз длинных трубчатых костей.
• Наличие нейрофиброматоза 1 типа у ближайшего родственника (родителей, братьев, сестёр, детей), диагностированного по вышеуказанным критериям.

Диагностические критерии нейрофиброматоза 2 типа (НФ2)

Диагностика нейрофиброматоза 2 типа фокусируется на поражении центральной нервной системы и устанавливается при наличии:

• Двусторонних вестибулярных шванном, подтвержденных при магнитно-резонансной томографии (МРТ).
• Или односторонней вестибулярной шванномы в сочетании с двумя или более характерными признаками, такими как менингиома, шваннома другого нерва, глиома или эпендимома.
• Или наличия НФ2 у ближайшего родственника и односторонней вестибулярной шванномы или двух или более характерных опухолей (менингиома, шваннома, глиома, эпендимома).

Диагностические критерии шванноматоза

Шванноматоз диагностируется при следующих условиях, при исключении НФ2:

• Две или более невестибулярные шванномы, выявленные при нейровизуализации, одна из которых подтверждена гистологически.
• Или одна подтвержденная шваннома в сочетании с хронической болью, требующей медикаментозного лечения, и отсутствием признаков двусторонних вестибулярных шванном.
• Или наличие шванноматоза у ближайшего родственника, а также множественных шванном (подтвержденных гистологически) и/или наличие мутаций в генах SMARCB1 или LZTR1.

Для наглядности основные клинические критерии различных типов нейрофиброматоза представлены в таблице:

Нейровизуализационные исследования

Методы нейровизуализации играют центральную роль в диагностике нейрофиброматоза, особенно для выявления внутренних опухолей и аномалий костной системы, невидимых при поверхностном осмотре. Эти исследования позволяют определить локализацию, размер и характер новообразований.

Магнитно-резонансная томография (МРТ)

Магнитно-резонансная томография является наиболее чувствительным и информативным методом для визуализации мягких тканей при нейрофиброматозе. МРТ позволяет обнаружить:

• Опухоли головного мозга: Глиомы зрительных нервов при НФ1, а также вестибулярные шванномы, менингиомы и эпендимомы при НФ2 и шванноматозе. При НФ1 могут быть выявлены так называемые «неидентифицированные яркие объекты» (НЯО) или FASI (очаговые области изменения сигнала) в головном мозге, которые представляют собой зоны аномальной миелинизации и обычно исчезают с возрастом.
• Опухоли спинного мозга: Шванномы и менингиомы в спинальном канале, которые могут вызывать компрессию спинного мозга и нервных корешков.
• Плексиформные нейрофибромы: При НФ1 эти опухоли могут быть глубоко расположены и охватывать большие участки нервных стволов и окружающих тканей, что делает МРТ незаменимой для их оценки.
• Визуализация всего тела (МРТ всего тела): Рекомендуется для пациентов с шванноматозом для выявления множественных невестибулярных шванном, а также может применяться при НФ1 для мониторинга плексиформных нейрофибром и ЗОПОН (злокачественных опухолей оболочек периферических нервов).

Компьютерная томография (КТ)

Компьютерная томография используется при нейрофиброматозе, в основном, для детальной оценки костных аномалий, таких как дисплазия клиновидной кости, сколиоз или псевдоартроз. КТ также может применяться в случаях, когда МРТ противопоказана или недоступна, а также для оценки кальцификации или специфических поражений, которые лучше видны на КТ.

Специализированные обследования

Помимо основных диагностических методов, пациентам с нейрофиброматозом могут потребоваться консультации узких специалистов и проведение дополнительных обследований для оценки специфических проявлений и осложнений.

Офтальмологическое обследование

Регулярные офтальмологические осмотры с расширением зрачка необходимы для выявления следующих признаков:

• Узелки Лиша: Эти гамартомы радужки являются характерным признаком НФ1.
• Глиомы зрительного нерва: Оценка остроты зрения, полей зрения и глазного дна позволяет выявить ранние признаки глиомы зрительного нерва при НФ1.
• Катаракты: При НФ2 характерно раннее развитие постериорных субкапсулярных катаракт, что является важным диагностическим маркером.

Аудиологическое обследование

Пациентам с подозрением на нейрофиброматоз 2 типа или уже установленным диагнозом проводятся аудиологические тесты для оценки функции слуха:

• Аудиометрия: Определяет степень потери слуха.
• Регистрация слуховых вызванных потенциалов ствола мозга (СВПМ): Позволяет оценить функцию слухового нерва и ствола мозга, выявляя аномалии, характерные для вестибулярных шванном.

Ортопедическое обследование

При НФ1 и НФ2 важно регулярно осматривать скелетную систему для выявления и мониторинга ортопедических осложнений:

• Сколиоз: Искривление позвоночника, часто прогрессирующее, может требовать рентгенографии и оценки степени деформации.
• Псевдоартроз: Несращение переломов, особенно длинных трубчатых костей, диагностируется рентгенологически.
• Дисплазия костей: Аномалии развития костей, такие как дисплазия клиновидной кости, требуют специализированной визуализации.

Дерматологическое обследование

Дерматологическое обследование является одним из первых шагов в диагностике нейрофиброматоза 1 типа и включает:

• Подсчет и измерение пятен «кофе с молоком»: Определение их количества и размеров.
• Поиск веснушек в складках тела: В подмышечных и паховых областях.
• Оценка нейрофибром: Идентификация кожных, подкожных и плексиформных нейрофибром, оценка их количества, размера и характера роста.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальная диагностика нейрофиброматоза является важным этапом, поскольку его симптомы могут пересекаться с проявлениями других заболеваний. Необходимо исключить состояния, имеющие схожие признаки, такие как синдром Легиуса, синдром Нунан с множественными лентигинами, синдром МакКьюн-Олбрайта, а также некоторые другие генетические синдромы. Тщательная клиническая оценка, нейровизуализация и генетическое тестирование помогают точно установить диагноз и избежать ошибок.

Стратегии лечения нейрофиброматоза: медикаментозные и хирургические подходы

Терапевтические подходы к лечению нейрофиброматоза включают таргетную медикаментозную терапию, хирургическое вмешательство и методы лучевой терапии для контроля роста опухолей.

Подходы к лечению нейрофиброматоза 1 типа (НФ1)

Лечение нейрофиброматоза 1 типа ориентировано на устранение наиболее выраженных и угрожающих симптомов, а также на предотвращение развития серьезных осложнений. Терапия включает как хирургические, так и медикаментозные методы.

Хирургическое вмешательство при НФ1

Хирургическое удаление опухолей является одним из основных методов лечения при НФ1, особенно когда новообразования вызывают функциональные нарушения, боль, значительные косметические дефекты или существует риск злокачественного перерождения.

• Удаление кожных и подкожных нейрофибром: Эти операции проводятся, как правило, по косметическим показаниям или при возникновении боли, раздражения, кровотечения. Удаление может быть выполнено традиционным хирургическим путем, с использованием лазера или электрокоагуляции.

• Ресекция плексиформных нейрофибром: Это более сложные операции, так как плексиформные нейрофибромы часто имеют диффузный рост и глубокое расположение. Хирургическое удаление показано в случаях, когда опухоль вызывает компрессию жизненно важных структур, сильную боль, функциональные нарушения (например, нарушение подвижности конечности), а также при подозрении на злокачественное перерождение. Полное удаление крупных плексиформных нейрофибром часто невозможно из-за их обширности и инфильтративного роста, поэтому целью может быть уменьшение объема опухоли (циторедукция) для облегчения симптомов.

• Ортопедические операции: При скелетных аномалиях, таких как сколиоз, псевдоартроз длинных костей или дисплазия клиновидной кости, могут потребоваться ортопедические хирургические вмешательства. Они включают коррекцию искривления позвоночника (например, спондилодез), стабилизацию и сращение костей при псевдоартрозе.

• Удаление глиом зрительного нерва: Хирургическое лечение глиом зрительного нерва рассматривается редко, преимущественно при односторонних опухолях, вызывающих проптоз и угрожающих зрению второго глаза, или при значительном размере опухоли, вызывающей гидроцефалию. Часто предпочтение отдается консервативным методам (химиотерапия) или наблюдению.

Медикаментозная терапия НФ1

Медикаментозные подходы при нейрофиброматозе 1 типа включают таргетную терапию, направленную на молекулярные механизмы развития опухолей, а также симптоматическое лечение.

• Таргетная терапия: В последние годы значительный прорыв произошел в области таргетной терапии НФ1. Ингибиторы MEK (например, селуметиниб) являются препаратами, которые блокируют специфический сигнальный путь (MAPK/ERK), гиперактивированный при мутациях в гене NF1. Селуметиниб одобрен для лечения неоперабельных, симптоматических плексиформных нейрофибром у детей с НФ1. Клинические исследования показали, что он может уменьшать объем опухоли, снижать боль и улучшать функциональные показатели. Дозировка и продолжительность лечения определяются врачом индивидуально, обычно 25 мг/м² перорально дважды в день.

• Симптоматическая терапия:

  • Боль: Для купирования болевого синдрома могут использоваться нестероидные противовоспалительные препараты (НПВС), антидепрессанты (например, амитриптилин) или противосудорожные препараты (габапентин, прегабалин) при нейропатической боли.
  • Когнитивные и поведенческие нарушения: При синдроме дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) могут применяться психостимуляторы (например, метилфенидат) или нестимулирующие препараты (атомоксетин). Важна также психолого-педагогическая коррекция.
  • Эпилепсия: Судорожные припадки купируются противоэпилептическими препаратами, подбираемыми индивидуально.

• Мониторинг и коррекция других осложнений: Регулярное измерение артериального давления для выявления и лечения гипертензии. При преждевременном половом созревании могут применяться препараты, подавляющие гормональную активность (агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона).

Лучевая терапия при НФ1

Лучевая терапия при НФ1 применяется ограниченно из-за повышенного риска вторичных опухолей у таких пациентов. Она может быть рассмотрена в отдельных случаях, например, при злокачественных опухолях оболочек периферических нервов (ЗОПОН) в качестве дополнительной терапии после хирургического удаления или для паллиативного лечения неоперабельных опухолей. При глиомах зрительного нерва лучевая терапия может быть показана, если химиотерапия неэффективна или наблюдается быстрое прогрессирование.

Лечение нейрофиброматоза 2 типа (НФ2)

Терапия нейрофиброматоза 2 типа главным образом направлена на сохранение слуха, функции черепных нервов и предотвращение тяжелых неврологических осложнений, вызванных ростом опухолей центральной нервной системы.

Хирургическое лечение НФ2

Хирургическое удаление опухолей является краеугольным камнем в лечении НФ2, особенно вестибулярных шванном.

• Вестибулярные шванномы: Микрохирургическое удаление этих опухолей является стандартным подходом. Цель операции — максимально возможное удаление опухоли с сохранением слуха и функции лицевого нерва. Однако, учитывая двусторонний характер поражения и инфильтративный рост, сохранение слуха часто затруднено. Выбор тактики (наблюдение, хирургия или лучевая терапия) зависит от размера опухоли, уровня слуха, возраста пациента и скорости роста опухоли.

• Удаление других опухолей ЦНС: Менингиомы, эпендимомы и другие шванномы, вызывающие неврологические симптомы или компрессию, также подлежат хирургическому удалению. Объем операции определяется локализацией и размером опухоли.

Лучевая терапия при НФ2

Лучевая терапия играет важную роль в управлении опухолями при НФ2, особенно вестибулярными шванномами, когда хирургия невозможна или нежелательна.

• Стереотаксическая радиохирургия: Этот метод предполагает однократное высокоточное облучение опухоли большой дозой радиации. Применяется для лечения небольших вестибулярных шванном (<3 см) и других внутричерепных опухолей, которые не вызывают острой компрессии ствола мозга. Целью является контроль роста опухоли и сохранение слуха. К наиболее часто используемым методикам относятся гамма-нож и кибер-нож.

• Фракционированная лучевая терапия: Применяется при более крупных опухолях или в случаях, когда стереотаксическая радиохирургия не подходит. Доза облучения разбивается на несколько сеансов, что позволяет минимизировать повреждение окружающих здоровых тканей.

Таргетная терапия при НФ2

В последние годы таргетная терапия активно исследуется и применяется при НФ2.

• Ингибиторы VEGF: Бевацизумаб, моноклональное антитело, ингибирующее фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), используется для лечения прогрессирующих вестибулярных шванном, особенно тех, которые вызывают потерю слуха. Бевацизумаб может способствовать уменьшению опухоли и улучшению слуха у части пациентов. Применяется внутривенно, дозировка и схема определяются лечащим врачом.

• Другие экспериментальные препараты: Продолжаются исследования других таргетных препаратов, нацеленных на различные сигнальные пути, активирующиеся при отсутствии функционального белка мерлина, чтобы найти более эффективные методы лечения опухолей при нейрофиброматозе 2 типа.

Управление шванноматозом

Основной задачей при лечении шванноматоза является купирование хронического болевого синдрома и удаление шванном, вызывающих значительные симптомы. Поскольку вестибулярные нервы обычно не поражаются двусторонне, фокус смещается с сохранения слуха на управление болью и функциональными нарушениями.

Консервативное лечение шванноматоза

Управление хронической болью является центральным элементом лечения шванноматоза и часто требует комплексного подхода.

• Медикаментозное лечение боли:

  • Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВС): Используются для облегчения умеренной боли.
  • Антидепрессанты: Трициклические антидепрессанты (например, амитриптилин) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (например, дулоксетин) могут быть эффективны при нейропатической боли.
  • Противосудорожные препараты: Препараты, такие как габапентин и прегабалин, часто назначаются для лечения нейропатической боли, связанной с компрессией нервов шванномами.
  • Опиоидные анальгетики: Могут использоваться в тяжелых случаях, но с осторожностью из-за риска развития зависимости и побочных эффектов.

• Физиотерапия и реабилитация: Физическая терапия, массаж, акупунктура и другие методы могут помочь в облегчении боли и улучшении функциональности. Лечебная физкультура направлена на поддержание подвижности и укрепление мышц.

Хирургическое удаление шванном при шванноматозе

Хирургия при шванноматозе показана, когда шванномы вызывают выраженную боль, компрессию нервов, приводящую к неврологическим дефицитам, или значительно увеличиваются в размере. Удаление опухоли может принести существенное облегчение боли и предотвратить дальнейшее повреждение нервов.

Динамическое наблюдение при нейрофиброматозе: мониторинг и управление осложнениями

Протоколы динамического наблюдения направлены на раннее обнаружение осложнений и оценку прогрессирования нейрофиброматоза с помощью инструментальных методов.

Рекомендации по динамическому наблюдению для разных типов нейрофиброматоза

Протоколы наблюдения строго дифференцированы в зависимости от генетического типа заболевания.

Динамическое наблюдение при нейрофиброматозе 1 типа (НФ1)

При НФ1 мониторинг должен быть комплексным и охватывать все потенциально затронутые системы организма. Рекомендован следующий график и перечень обследований:

• Ежегодный клинический осмотр: Включает оценку кожных проявлений (пятна «кофе с молоком», веснушки, нейрофибромы, в том числе глубокие плексиформные нейрофибромы), измерение роста и веса, окружности головы, артериального давления. Важно фиксировать появление новых нейрофибром или изменение уже имеющихся (увеличение размера, болезненность, изменение консистенции).

• Неврологический осмотр: Ежегодная оценка когнитивных функций, двигательных навыков, координации, наличия или отсутствия симптомов, указывающих на глиомы головного мозга или зрительных нервов (головные боли, нарушения зрения, слабость в конечностях, судороги). При появлении новых неврологических симптомов или их ухудшении необходимо незамедлительно провести МРТ.

• Офтальмологический контроль: Ежегодный осмотр с расширением зрачка для выявления узелков Лиша, а также оценка остроты зрения, полей зрения и глазного дна для ранней диагностики глиом зрительного нерва. У детей в возрасте до 6–8 лет, у которых чаще всего развиваются глиомы зрительного нерва, регулярность осмотров может быть увеличена.

• Ортопедический мониторинг: Регулярный осмотр для выявления сколиоза, псевдоартрозов и других костных аномалий. При подозрении на сколиоз рекомендуется рентгенография позвоночника. Контроль развития скелетных аномалий особенно важен в периоды активного роста.

• МРТ головного мозга: Обычно проводится при появлении неврологических или офтальмологических симптомов, указывающих на поражение ЦНС. Рутинное ежегодное МРТ без показаний не рекомендовано, но может быть рассмотрено в некоторых случаях (например, при наличии крупных плексиформных нейрофибром головы и шеи). Очаговые изменения интенсивности сигнала (ОИИС, ранее известные как НЯО — неидентифицированные яркие объекты) обычно не требуют отдельного лечения, но их динамика должна отслеживаться.

• Психосоциальная и нейропсихологическая оценка: При выявлении трудностей в обучении, синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), тревожности или депрессии рекомендованы консультации нейропсихолога и психолога. Регулярная оценка этих аспектов помогает своевременно оказать поддержку и провести коррекцию.

Динамическое наблюдение при нейрофиброматозе 2 типа (НФ2)

Мониторинг при НФ2 сосредоточен на центральной нервной системе, особенно на слуховом и вестибулярном аппарате. Рекомендован следующий план наблюдения:

• Ежегодный неврологический осмотр: Оценка функции всех черепных нервов, особенно слухового и лицевого, а также двигательных и чувствительных функций.

• МРТ головного мозга с контрастным усилением: Ежегодное проведение МРТ головного мозга с контрастом для мониторинга вестибулярных шванном, других черепных и спинномозговых шванном, а также менингиом и эпендимом. Это позволяет оценить размер опухолей, скорость их роста и влияние на окружающие структуры.

• МРТ позвоночника: Рекомендуется при появлении симптомов (боль, слабость, онемение) или для рутинного скрининга с определенной периодичностью, поскольку шванномы и менингиомы могут развиваться вдоль всего спинного мозга.

• Аудиологическое обследование: Ежегодная тональная пороговая аудиометрия и регистрация слуховых вызванных потенциалов ствола мозга (СВПМ) для оценки слуха и функционального состояния слуховых нервов. Это критически важно для принятия решений о тактике лечения вестибулярных шванном и сохранения остаточного слуха.

• Офтальмологический осмотр: Регулярный осмотр для выявления постериорных субкапсулярных катаракт, а также других возможных глазных проявлений.

Динамическое наблюдение при шванноматозе

Мониторинг шванноматоза фокусируется на управлении болевым синдромом и контроле роста невестибулярных шванном:

• Регулярная оценка болевого синдрома: Поскольку хроническая боль является доминирующим симптомом, ее интенсивность, характер и реакция на лечение должны регулярно оцениваться.

• Неврологический осмотр: Регулярная оценка неврологического статуса для выявления новых неврологических дефицитов, связанных с ростом шванном и компрессией нервов.

• МРТ всего тела: Проводится по показаниям (например, при появлении новой боли, неврологических симптомов) для выявления новых шванном или оценки динамики уже известных. Частота проведения МРТ всего тела определяется индивидуально врачом и не является ежегодной рутинной процедурой, если нет специфических симптомов.

Для удобства основные аспекты динамического наблюдения представлены в следующей таблице:

Список литературы

1. Legius E., Messiaen L., Wolkenstein P., et al. Revised diagnostic criteria for neurofibromatosis type 1 and Legius syndrome: an international consensus recommendation // Genetics in Medicine. — 2021. — Vol. 23, № 8. — P. 1501–1509.
2. Louis D.N., Perry A., Reifenberger G., et al. (Eds.). WHO Classification of Tumours of the Central Nervous System. 5th ed. — Lyon: International Agency for Research on Cancer, 2021. — 604 p.
3. Нейрофиброматоз 1 типа: Клинические рекомендации. Российское общество медицинских генетиков. Одобрены Научно-практическим советом Минздрава РФ, Протокол № 2 от 17 февраля 2021 г.
4. Бочков Н.П. Клиническая генетика. Учебник. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2018. — 592 с.
5. Bradley W.G., Daroff R.B., Fenichel G.M., Jankovic J. (Eds.). Bradley's Neurology in Clinical Practice. 8th ed. — Philadelphia: Elsevier, 2020. — 2704 p.