Генетические основы миодистрофии Дюшенна: как мутации вызывают болезнь

Автор:

Детский невролог, Невролог

09.11.2025

5 мин.

Миодистрофия Дюшенна (МДД) — это тяжелое генетическое заболевание, которое поражает мышцы и приводит к их прогрессирующему ослаблению и разрушению. Для многих родителей и близких диагноз миодистрофия Дюшенна становится шоком, и естественным желанием является понять, почему это произошло и как устроена болезнь. В основе этого состояния лежат глубокие генетические изменения, которые влияют на ключевой белок, необходимый для нормальной работы мышечных клеток. Понимание генетических основ миодистрофии Дюшенна помогает осознать механизм развития заболевания, его наследование и значение генетического тестирования.

Что такое миодистрофия Дюшенна и почему она возникает

Миодистрофия Дюшенна, или ДМД, является наиболее распространенной и тяжелой формой мышечной дистрофии у детей. Она характеризуется постепенной потерей мышечной силы, начиная с нижних конечностей и распространяясь на другие группы мышц. Причиной миодистрофии Дюшенна является мутация, то есть изменение, в одном-единственном гене, который отвечает за производство важного белка под названием дистрофин. Именно дефицит или полное отсутствие функционального дистрофина запускает каскад разрушительных процессов в мышечных волокнах.

Ген дистрофина и его роль в здоровье мышц

Ген дистрофина, также известный как ген DMD, является одним из самых крупных генов в человеческом геноме. Он расположен на Х-хромосоме. Этот ген содержит инструкции для создания белка дистрофина, который играет критически важную роль в поддержании целостности и стабильности мышечных клеток. Белок дистрофин действует как своего рода молекулярный "амортизатор" или "строительный каркас", соединяя внутренние компоненты мышечного волокна (цитоскелет) с внешней клеточной мембраной и внеклеточным матриксом. Эта связь необходима для защиты мышечных клеток от повреждений во время сокращения и расслабления. Когда мышечные клетки функционируют, они испытывают механические нагрузки, и дистрофин помогает распределить это напряжение, предотвращая разрывы и повреждения клеточной оболочки. Без достаточного количества функционального дистрофина мышечные волокна становятся чрезвычайно хрупкими и уязвимыми, что приводит к их постоянному повреждению и последующей гибели.

Как мутации гена дистрофина приводят к болезни

Мутации в гене дистрофина нарушают его способность производить полноценный и функциональный белок. В результате этих изменений белок дистрофин либо полностью отсутствует, либо синтезируется в неполноценной, нефункциональной форме. Когда дистрофина нет или его качество недостаточно, мышечные клетки теряют свою структурную целостность. Каждое сокращение и расслабление мышц начинает приводить к микроповреждениям клеточных мембран. Эти постоянные повреждения вызывают воспалительные процессы в мышцах, а также ведут к некрозу — гибели мышечных волокон. В ответ на повреждение организм пытается восстановить мышечную ткань, но со временем способность к регенерации истощается. Поврежденные мышечные волокна заменяются соединительной и жировой тканью, которая не способна выполнять сократительную функцию. Это объясняет прогрессирующую мышечную слабость, которую испытывают пациенты с миодистрофией Дюшенна, и является основным механизмом развития заболевания.

Основные типы генетических мутаций при миодистрофии Дюшенна

Понимание типов мутаций гена дистрофина (гена DMD) крайне важно, поскольку различные изменения могут по-разному влиять на тяжесть заболевания и даже на возможность применения некоторых видов генной терапии в будущем. Большая часть случаев миодистрофии Дюшенна вызвана крупными изменениями в структуре гена. Ниже представлена таблица с основными типами мутаций:

Тип мутации	Описание	Процент случаев миодистрофии Дюшенна	Влияние на белок дистрофин
Делеции	Потеря одного или нескольких участков (экзонов) гена дистрофина. Это наиболее частый тип мутации.	Около 65-70%	Чаще всего приводят к сдвигу рамки считывания, из-за чего синтез белка преждевременно останавливается, и функциональный дистрофин отсутствует.
Дупликации	Удвоение одного или нескольких участков (экзонов) гена дистрофина.	Около 5-10%	Также часто вызывают сдвиг рамки считывания, приводя к синтезу укороченного или нефункционального белка, или его полное отсутствие.
Точечные мутации	Единичные изменения в последовательности ДНК гена дистрофина. К ним относятся нонсенс-мутации (преждевременная остановка синтеза белка), миссенс-мутации (замена одной аминокислоты на другую) и мутации сайта сплайсинга.	Около 15-20%	Нонсенс-мутации приводят к отсутствию белка. Миссенс-мутации и мутации сплайсинга могут вызывать синтез частично функционального или полностью нефункционального дистрофина.

Помимо этих основных типов, существуют и более редкие мутации, которые также могут приводить к развитию миодистрофии Дюшенна. Понимание конкретного типа мутации у пациента помогает специалистам более точно прогнозировать течение заболевания и подбирать индивидуальные подходы к терапии.

Х-сцепленное наследование миодистрофии Дюшенна: риски для семьи

Миодистрофия Дюшенна наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу. Это означает, что ген дистрофина расположен на Х-хромосоме, одной из двух половых хромосом. У мужчин есть одна Х-хромосома и одна Y-хромосома (XY), а у женщин две Х-хромосомы (XX). Поскольку мужчинам для развития заболевания достаточно иметь мутированный ген на своей единственной Х-хромосоме, миодистрофия Дюшенна почти исключительно поражает мальчиков. Женщины, имеющие одну мутированную Х-хромосому и одну нормальную, как правило, являются носительницами. Это означает, что они обычно не проявляют симптомов заболевания или имеют очень легкие проявления, так как вторая здоровая Х-хромосома компенсирует дефект. Однако женщина-носительница может передать мутированный ген своим детям.

Для женщины-носительницы каждый ребенок имеет следующие риски:

50% вероятность, что ее сын унаследует мутированную Х-хромосому и разовьет миодистрофию Дюшенна.
50% вероятность, что ее дочь унаследует мутированную Х-хромосому и станет носительницей, как и сама мать.
50% вероятность, что ее сын унаследует здоровую Х-хромосому и будет здоров.
50% вероятность, что ее дочь унаследует здоровую Х-хромосому и будет полностью здорова (не носительница).

Важно отметить, что примерно в одной трети случаев миодистрофии Дюшенна мутация возникает de novo, то есть она не наследуется от матери-носительницы, а является новой, спонтанной мутацией, произошедшей у самого ребенка или в половых клетках одного из родителей. В таких случаях риск для будущих детей этой семьи может быть значительно ниже, если только не выявлен мозаицизм у одного из родителей. Генетическое консультирование и тестирование играют ключевую роль в определении рисков для семьи.

Значение генетического тестирования для диагностики и понимания миодистрофии Дюшенна

Генетическое тестирование является золотым стандартом для подтверждения диагноза миодистрофии Дюшенна и определения конкретного типа мутации в гене дистрофина. Когда у ребенка появляются первые признаки мышечной слабости, или в семье есть подозрения на наследственное заболевание, генетический анализ становится первым шагом к точной диагностике. Этот процесс обычно включает забор образца крови, из которого выделяется ДНК, а затем анализируется ген DMD на наличие различных мутаций. Результаты генетического тестирования имеют огромное значение не только для подтверждения диагноза, но и для нескольких других ключевых аспектов:

Подтверждение диагноза: Генетическое тестирование однозначно подтверждает, что симптомы вызваны именно миодистрофией Дюшенна, отличая ее от других форм мышечной дистрофии или заболеваний со схожими проявлениями.
Прогнозирование течения заболевания: Хотя общее течение миодистрофии Дюшенна известно, некоторые типы мутаций могут быть связаны с несколько отличным прогнозом или реакцией на потенциальные терапевтические подходы.
Планирование семьи: Для семей, где уже есть ребенок с миодистрофией Дюшенна, генетическое тестирование позволяет определить статус носительства у матери и оценить риски для будущих детей, а также для других родственников. Это помогает принять обоснованные решения о планировании семьи и доступных репродуктивных технологиях.
Доступ к новым методам лечения: В настоящее время активно разрабатываются и внедряются методы генной терапии и молекулярно-таргетные препараты. Некоторые из них эффективны только для пациентов с определенными типами мутаций (например, для нонсенс-мутаций или для мутаций, поддающихся экзонному пропуску). Знание точного генетического дефекта открывает двери к участию в клинических исследованиях и доступу к этим передовым видам лечения.

Таким образом, генетическое тестирование предоставляет бесценную информацию, которая является краеугольным камнем для комплексного ведения пациентов с миодистрофией Дюшенна и поддержки их семей.

Список литературы

Клинические рекомендации «Миодистрофия Дюшенна». ID: КР379. Разработчик: Союз педиатров России, 2020.
Birnkrant D.J., Bushby K., Bann L.E., и др. Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 1: diagnosis, and neuromuscular and rehabilitation management // Lancet Neurol. — 2018. — Т. 17, № 3. — С. 250-267.
Emery A.E.H. Duchenne Muscular Dystrophy. — 3-е изд. — Издательство Оксфордского университета, 2002.
Verhaart I.E.C., Aartsma-Rus A. Genetic diagnosis of Duchenne muscular dystrophy // Expert Opinion on Medical Diagnostics. — 2019. — Т. 13, № 2. — С. 131-140.
Горбунова В. Н., Хуснутдинова Э. К. Генетика человека: учебник. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2021. — 624 с.