Причины синдрома Ретта: почему возникает и как развивается заболевание

Синдром Ретта (СР) — это тяжелое генетическое нейроразвивающее заболевание, которое поражает преимущественно девочек и характеризуется нормальным ранним развитием, за которым следует период регресса с утратой приобретенных навыков, развитием специфических стереотипных движений рук и тяжелыми двигательными нарушениями. Понимание причин синдрома Ретта и механизмов его развития имеет ключевое значение для семей, сталкивающихся с этим диагнозом, поскольку помогает снять необоснованное чувство вины и дает основу для принятия дальнейших решений.

Генетические корни синдрома Ретта: роль гена MECP2

Основной и наиболее распространенной причиной синдрома Ретта является мутация в гене MECP2, кодирующем метил-ЦФГ-связывающий белок 2 (Methyl-CpG-binding protein 2), который расположен на X-хромосоме. Этот ген играет критически важную роль в нормальном развитии нервной системы и функционировании мозга. Ген MECP2 кодирует белок MeCP2, который относится к семейству белков-регуляторов транскрипции. Его основная функция заключается в связывании с метилированными участками ДНК и регулировании активности других генов. Это означает, что белок MeCP2 несет ответственность за "включение" или "выключение" определенных генов, влияя на то, как клетки мозга формируются, созревают и функционируют. Когда ген MECP2 мутирует, синтезируемый белок MeCP2 становится нефункциональным или работает некорректно. Это нарушает тонкий баланс генной экспрессии в нервных клетках, приводя к каскаду проблем в развитии и поддержании структуры и функций головного мозга. Именно эти нарушения лежат в основе характерных для синдрома Ретта симптомов.

Мутации de novo: случайность, а не вина

Подавляющее большинство случаев синдрома Ретта (более 99%) возникают в результате спорадических, или de novo, мутаций гена MECP2. Это означает, что генетическое изменение происходит случайно в половых клетках одного из родителей (чаще в сперматозоидах отца) или на самых ранних стадиях развития эмбриона, когда родители сами не являются носителями мутировавшего гена. Важно понимать, что возникновение мутации de novo не связано с какими-либо действиями или бездействием матери во время беременности, образом жизни родителей, экологическими факторами, перенесенными инфекциями или вакцинациями. Это случайное событие, которое невозможно предсказать или предотвратить. Многие родители испытывают сильное чувство вины, пытаясь найти причину заболевания ребенка в своих поступках. Однако при синдроме Ретта в подавляющем большинстве случаев речь идет о биологической случайности, которая не зависит от воли и образа жизни семьи. Вероятность возникновения такой мутации очень мала, но она существует в любой популяции.

Как развивается синдром Ретта: патогенез и влияние на мозг

Синдром Ретта является нейроразвивающим расстройством, что означает, что его развитие связано с нарушениями на ранних этапах формирования и созревания нервной системы. Нефункциональный белок MeCP2 приводит к глубоким изменениям в структуре и функциях головного мозга. Эти изменения включают:

• Нарушение развития нейронов: Неправильное функционирование белка MeCP2 влияет на рост и ветвление дендритов (отростков нервных клеток, принимающих сигналы), а также на формирование синапсов – контактов между нейронами.
• Дисфункция синапсов: Белок MeCP2 играет роль в поддержании синаптической пластичности – способности синапсов изменять свою эффективность, что критически важно для обучения и памяти. При СР эта пластичность нарушается.
• Проблемы с нейротрансмиттерами: Наблюдаются изменения в системах нейротрансмиттеров – химических веществ, передающих сигналы между нервными клетками, таких как дофамин, серотонин и норадреналин.
• Замедленный рост мозга: Отмечается снижение темпов роста головы (микроцефалия), что отражает замедленный рост самого мозга и уменьшение объема определенных его областей, особенно коры больших полушарий.

Все эти патологические процессы накапливаются со временем, приводя к прогрессирующей потере приобретенных навыков и появлению характерных неврологических симптомов синдрома Ретта, несмотря на кажущееся нормальным развитие в первые месяцы жизни.

Клиническое развитие синдрома Ретта: основные стадии

Развитие синдрома Ретта обычно проходит через четыре клинические стадии, которые отражают прогрессирование заболевания. Несмотря на то что у каждого ребенка СР может проявляться индивидуально, выделяют общие этапы, которые помогают понять динамику состояния.

Таблица: Основные стадии развития синдрома Ретта

Ниже представлена общая схема развития синдрома Ретта с описанием ключевых особенностей каждой стадии:

Вопросы наследования и риск для будущих детей

Учитывая, что в подавляющем большинстве случаев синдром Ретта является результатом новой (de novo) мутации, риск повторного рождения ребенка с СР в той же семье крайне низок и составляет менее 1%. Тем не менее, существуют очень редкие ситуации, когда риск может быть выше, что вызывает обоснованные опасения у родителей. Одной из таких редких причин является герминативный мозаицизм у матери. Это состояние, при котором часть яйцеклеток матери содержит мутацию в гене MECP2, хотя в других клетках ее организма этой мутации нет. В таких случаях мать клинически здорова, но может передать мутацию своим будущим детям. Выявление герминативного мозаицизма требует специального генетического обследования родителей. При подтверждении мозаицизма риск повторного рождения ребенка с синдромом Ретта значительно возрастает. Именно поэтому всем семьям, где был диагностирован синдром Ретта, настоятельно рекомендуется пройти медико-генетическое консультирование. Генетики помогут разобраться в конкретной ситуации, оценить риски для будущих беременностей и предложить варианты пренатальной диагностики, если это необходимо. Это важный шаг для планирования семьи и снижения тревоги, связанной с неизвестностью.

Атипичные формы и другие генетические изменения

Хотя классический синдром Ретта почти всегда связан с мутацией в гене MECP2, существуют также атипичные формы СР и другие заболевания, которые могут иметь схожую клиническую картину. Эти состояния отличаются по генетической причине, но проявляются симптомами, напоминающими синдром Ретта. К атипичным формам синдрома Ретта относят варианты заболевания, при которых симптомы могут быть менее выраженными, иметь более позднее начало или неполную клиническую картину, при этом также обнаруживается мутация в гене MECP2. Например, существует "вариант с сохраненной речью", при котором девочки могут сохранять некоторые речевые навыки. Кроме того, синдромы, вызванные мутациями в других генах, таких как CDKL5 (синдром CDKL5) и FOXG1 (синдром FOXG1), могут проявляться очень схожими симптомами, включая тяжелую задержку развития, двигательные нарушения и эпилепсию, но формально не являются синдромом Ретта. Дифференциальная диагностика между классическим СР, его атипичными формами и другими схожими расстройствами осуществляется посредством молекулярно-генетического тестирования, которое позволяет точно определить конкретную мутацию и установить правильный диагноз.

Список литературы

1. Клинические рекомендации "Синдром Ретта". Министерство здравоохранения Российской Федерации, 2021.
2. Гусев Е.И., Коновалов А.Н., Гехт А.Б. (ред.) Детская неврология: Учебник. — 3-е изд. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2017.
3. Гинтер Е.К. Медицинская генетика: Учебник. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011.
4. Фу Х., Чен Г. MECP2-опосредованные нейроразвивающие расстройства: от синдрома Ретта до синдрома дупликации MECP2 // Трансляционная нейробиология. 2020. Т. 11, № 1.
5. Кайл С. М., Ваши Н., Джастис М. Дж. Синдром Ретта: неврологическое расстройство с метаболическими компонентами // Nature Reviews Neuroscience. 2018. Т. 19, № 5. С. 297–308.