Метаболизм лекарств: фазы биотрансформации и влияние генетики

Метаболизм лекарств, или биотрансформация, — это процесс химического преобразования лекарственных веществ в организме, который напрямую влияет на их эффективность и безопасность. Понимание его фаз и роли генетических факторов важно для персонализированной медицины и помогает предсказать индивидуальный ответ на терапию. Генетические особенности определяют активность ферментов, участвующих в метаболизме, что может приводить к побочным эффектам или снижению терапевтического действия у некоторых пациентов.

Что такое биотрансформация и зачем она нужна

Биотрансформация — это естественный защитный механизм организма, направленный на обезвреживание и выведение чужеродных соединений, включая лекарства. Ее основная цель — превратить жирорастворимые вещества, которые могут накапливаться в тканях, в водорастворимые соединения. Такие метаболиты легче выводятся с мочой или желчью. Главный орган биотрансформации — печень, но определённую роль играют также кишечник, почки, лёгкие и кожа.

Фаза I метаболизма лекарств: реакции функционализации

Первая фаза подготавливает молекулу к выведению. В ходе реакций фазы I в структуре появляются или открываются химически активные группы (например, -ОН, -COOH, -NH2), что делает молекулу более полярной. Эти превращения редко приводят к полной инактивации препарата, но создают основу для дальнейшей конъюгации во второй фазе.

Главная роль в этих процессах принадлежит ферментам цитохрома P450 (CYP). Это семейство катализирует реакции окисления, восстановления и гидролиза. Наибольшее клиническое значение имеют изоформы CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 и CYP2C19, определяющие скорость выведения большинства препаратов.

Фаза II метаболизма лекарств: реакции конъюгации

Во второй фазе к молекуле лекарства или продукту первой фазы присоединяются крупные эндогенные субстраты. Это делает соединение водорастворимым и готовым к выведению. Обычно такие реакции полностью лишают вещество фармакологической активности.

К основным реакциям конъюгации относятся глюкуронирование, ацетилирование, сульфатирование и метилирование. Их катализируют специфические ферменты, например UDP-глюкуронозилтрансферазы (UGT), N-ацетилтрансферазы (NAT) и глутатион-S-трансферазы (GST). Генетические вариации в соответствующих генах объясняют индивидуальные различия метаболизма.

Как генетика влияет на скорость метаболизма лекарств

Активность ферментов метаболизма определяется наследственными особенностями. В зависимости от набора аллелей выделяют несколько фенотипов.

Лучше всего изучен CYP2D6, для которого различают четыре типа:

• Сверхбыстрый метаболизм (UM): фермент работает активнее нормы. Стандартные дозы могут быть неэффективны, так как вещество быстро инактивируется.
• Быстрый метаболизм (EM): нормальная активность. Препарат действует ожидаемым образом.
• Промежуточный метаболизм (IM): фермент менее активен. Может потребоваться снижение дозы.
• Медленный метаболизм (PM): активность фермента очень низкая или отсутствует. Растёт риск накопления препарата и выраженных побочных эффектов.

Аналогичные различия описаны для CYP2C9, CYP2C19 и TPMT (тиопурин-S-метилтрансфераза).

Практическое значение фармакогенетики для пациента

Знание своего фармакогенетического профиля позволяет избежать подбора терапии «методом проб и ошибок». Это особенно важно для препаратов с узким терапевтическим окном, где даже незначительное отклонение в дозировке может быть опасным.

Например, у пациентов с медленным метаболизмом по ферменту TPMT стандартные дозы тиопуринов (азатиоприн, меркаптопурин), применяемых в онкологии и ревматологии, могут вызывать тяжёлое угнетение костного мозга. Генетическое тестирование помогает сразу подобрать безопасную дозу. Таким образом, фармакогенетика существенно повышает безопасность и эффективность лечения.

Таблица: Влияние генетических вариантов на метаболизм ключевых препаратов

Ниже представлена таблица, показывающая влияние генетических полиморфизмов на метаболизм и дозирование некоторых распространённых лекарств.

Список литературы

1. Харкевич Д.А. Фармакология: учебник для вузов. — 12-е изд., испр. и доп. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2021. — 760 с.
2. Кукес В.Г. Метаболизм лекарственных средств: клинико-фармакологические аспекты. — М.: Реафарм, 2004. — 216 с.
3. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guidelines. [Электронный ресурс]. — URL: https://cpicpgx.org/guidelines/ (дата обращения: постоянно актуально).
4. Машковский М.Д. Лекарственные средства. — 16-е изд., перераб. и доп. — М.: Новая Волна, 2012. — 1216 с.
5. Федеральные клинические рекомендации по применению лекарственных препаратов у пациентов с нарушениями функции печени и почек, 2020.
6. Ingelman-Sundberg M. Genetic polymorphisms of cytochrome P450 2D6 (CYP2D6): clinical consequences, evolutionary aspects and functional diversity // Pharmacogenomics J. — 2005. — Vol. 5(1). — P. 6–13.