Ботулотоксин: механизм действия нейротоксина и его типы при ботулизме

Ботулотоксин (БТ) представляет собой один из самых сильнодействующих биологических ядов, известных науке. Его вырабатывают бактерии вида Clostridium botulinum. Несмотря на свою опасность, понимание механизма действия нейротоксина и его типов имеет решающее значение не только для лечения ботулизма, но и для его контролируемого применения в медицине. Ботулинический нейротоксин вызывает состояние, известное как вялый паралич — полное расслабление мышц из-за нарушения передачи нервных сигналов. Это происходит, когда токсин блокирует высвобождение специфического химического посредника, ответственного за мышечное сокращение.

Что такое ботулинический нейротоксин и как он устроен

С химической точки зрения, ботулотоксин — это белок, состоящий из двух частей, или субъединиц, соединенных между собой. Эти части называют тяжелой и легкой цепями. Такое двухкомпонентное строение является ключом к его действию. Каждая цепь выполняет свою уникальную функцию в процессе отравления нервной клетки.

• Тяжелая цепь. Эту часть можно сравнить с «транспортным средством» или «ключом». Ее главная задача — найти на поверхности нервной клетки (нейрона) специфический рецептор и прочно связаться с ним. После этого тяжелая цепь обеспечивает проникновение всего комплекса токсина внутрь клетки.
• Легкая цепь. Это «активный компонент» или «оружие» токсина. После того как токсин оказывается внутри нейрона, легкая цепь отделяется от тяжелой и начинает свою разрушительную работу. Она является ферментом (протеазой), который целенаправленно разрушает определенные белки, критически важные для передачи нервного импульса.

Именно слаженная работа этих двух цепей позволяет ботулиническому нейротоксину быть настолько эффективным. Без тяжелой цепи он не смог бы попасть в клетку, а без легкой — не смог бы нанести вред.

Механизм действия ботулотоксина: пошаговый разбор

Механизм действия БТ — это точный и многоступенчатый процесс, который полностью нарушает связь между нервом и мышцей. Чтобы понять, как это происходит, представьте, что нервный импульс — это команда, которую нервная клетка отправляет мышечной, чтобы та сократилась. Для отправки этой команды используется химический «почтальон» — нейромедиатор ацетилхолин. Ботулотоксин перехватывает и уничтожает этот процесс.

Вот как это происходит шаг за шагом:

1. Связывание с нейроном. Тяжелая цепь токсина находит и связывается с рецепторами на окончании двигательного нерва, который подходит к мышце. Это очень специфический процесс, похожий на то, как ключ подходит к замку.
2. Проникновение внутрь клетки. После связывания клеточная мембрана поглощает токсин, заключая его в небольшой пузырек (эндосому) и перенося внутрь нейрона.
3. Активация. Внутри клетки кислая среда пузырька активирует токсин. Тяжелая цепь создает в стенке пузырька канал, через который легкая цепь выходит в цитоплазму — основное внутреннее пространство клетки.
4. Блокировка сигнала. Освободившаяся легкая цепь находит и «разрезает» специальные транспортные белки (из семейства SNARE), которые отвечают за слияние пузырьков с ацетилхолином с мембраной нейрона. Без этих белков пузырьки просто не могут высвободить ацетилхолин в пространство между нервом и мышцей (синаптическую щель).

В результате этого мышечное волокно не получает команду сокращаться. Связь прерывается, и наступает вялый паралич — мышца остается полностью расслабленной. Важно понимать, что ботулинический нейротоксин не убивает саму нервную клетку, а лишь временно блокирует ее функцию. Со временем клетка синтезирует новые транспортные белки, и передача сигнала восстанавливается, но этот процесс может занимать от нескольких недель до нескольких месяцев.

Основные серотипы ботулотоксина, опасные для человека

Бактерии Clostridium botulinum способны производить несколько различных по своей структуре типов ботулотоксина. Их называют серотипами и обозначают латинскими буквами. Всего известно восемь серотипов: A, B, C1, C2, D, E, F и G. Однако для человека наибольшую опасность представляют четыре из них: A, B, E и, в редких случаях, F. Разные серотипы отличаются по силе действия, длительности эффекта и частоте встречаемости в тех или иных пищевых продуктах.

Ниже представлена таблица с характеристиками основных серотипов БТ, вызывающих ботулизм у людей.

Почему разные типы ботулотоксина действуют по-разному

Различия в действии серотипов ботулотоксина обусловлены их молекулярной структурой. Хотя общий механизм (блокировка высвобождения ацетилхолина) у них одинаков, легкие цепи разных типов токсина атакуют разные белки из семейства SNARE или разрезают один и тот же белок в разных местах. Эта, на первый взгляд, незначительная разница в мишени приводит к вариациям в силе и продолжительности паралитического эффекта.

Например, ботулотоксин типа A разрезает белок SNAP-25, что приводит к очень стойкой и длительной блокаде. Токсин типа B атакует другой белок — синаптобревин (VAMP), и его действие, как правило, менее продолжительно. Эти молекулярные особенности и определяют клиническую картину заболевания, а также подходы к лечению, в частности, к выбору антитоксической сыворотки, которая должна быть специфичной к определенному типу токсина.

Серотипы C и D в основном вызывают заболевания у животных (птиц, крупного рогатого скота) и крайне редко поражают человека. Тип G был выделен, но его роль в заболеваниях человека до конца не ясна. Таким образом, знание типа токсина критически важно для эпидемиологического надзора и оказания эффективной медицинской помощи.

Список литературы

1. Клинические рекомендации «Ботулизм у взрослых» (утв. Минздравом России). — Российское научное медицинское общество терапевтов, Национальное научное общество инфекционистов, 2021.
2. Ющук Н.Д., Венгеров Ю.Я. Инфекционные болезни: национальное руководство. — 3-е изд., перераб. и доп. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2021. — 1104 с.
3. Медицинская микробиология, вирусология и иммунология. В 2 т. / под ред. В.В. Зверева, М.Н. Бойченко. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016. — Т. 2. — 448 с.
4. Botulism: fact sheet / World Health Organization (WHO). — 10.01.2018.
5. Shapiro R.L., Hatheway C., Swerdlow D.L. Botulism in the United States: a clinical and epidemiologic review // Annals of Internal Medicine. — 1998. — Vol. 129(3). — P. 221-228.
6. Sobel J. Botulism // Clinical Infectious Diseases. — 2005. — Vol. 41(8). — P. 1167-1173.