Онкомаркер CA 15-3: ваш гид по анализу и расшифровке его результатов

Онкомаркер CA 15-3 является гликопротеином, синтезируемым клетками молочной железы и других тканей. Его уровень в крови используется в онкологии преимущественно для мониторинга течения рака молочной железы, оценки эффективности проводимой терапии и выявления рецидивов заболевания. Анализ на CA 15-3 не применяется для первичной диагностики злокачественных новообразований или для скрининга населения из-за его недостаточной специфичности и чувствительности на ранних стадиях патологии.

Уровень онкомаркера CA 15-3 повышается не только при раке молочной железы, но и при опухолях легкого, яичников, предстательной железы, поджелудочной железы и печени. Доброкачественные патологии (цирроз, гепатит, мастопатия, гинекологические заболевания) также увеличивают его концентрацию, поэтому тест оценивается только в комплексе с клинической картиной.

Показания к назначению анализа на CA 15-3: ключевые клинические ситуации

Анализ на онкомаркер CA 15-3 не применяется для массового скрининга и первичной диагностики из-за риска ложноположительных результатов. Основное назначение теста — мониторинг подтвержденного рака молочной железы, оценка эффективности лечения и раннее выявление рецидивов.

Основные причины для назначения анализа на CA 15-3

Исследование уровня онкомаркера CA 15-3 показано пациентам с подтвержденным диагнозом рака молочной железы для коррекции тактики ведения.

• Мониторинг эффективности противоопухолевой терапии: Регулярные измерения уровня онкомаркера CA 15-3 позволяют оценить реакцию опухоли на проводимое лечение, будь то химиотерапия, гормональная или таргетная терапия. Снижение концентрации CA 15-3 в крови обычно указывает на положительный ответ на лечение и уменьшение опухолевой массы. И наоборот, рост показателей может свидетельствовать о неэффективности текущей терапии или прогрессировании заболевания, требующем пересмотра лечебной тактики.

• Раннее выявление рецидивов и метастазов: После завершения основного курса лечения рака молочной железы (включая хирургическое вмешательство, лучевую или системную терапию) анализ на CA 15-3 является важным инструментом для скрининга возврата болезни. Повышение уровня онкомаркера CA 15-3, особенно если оно наблюдается в нескольких последовательных измерениях, может быть первым признаком местного рецидива или развития отдаленных метастазов, зачастую предшествуя появлению клинических симптомов или радиологических изменений. Это дает возможность для более раннего начала дополнительного обследования и лечения.

• Оценка распространенности и активности метастатического рака: У пациентов с уже диагностированным метастатическим раком молочной железы динамика уровня CA 15-3 используется для контроля активности опухолевого процесса. Увеличение его значений может указывать на прогрессию заболевания, в то время как стабилизация или снижение помогают подтвердить контроль над опухолью под влиянием терапии.

• Дифференциальная диагностика в сложных случаях: Хотя CA 15-3 не применяется для первичной диагностики, в некоторых клинических ситуациях он может быть назначен в сочетании с другими онкомаркерами и диагностическими тестами для уточнения природы образования или симптомов, особенно при подозрении на диссеминированный рак молочной железы с неясным первичным очагом или при наличии симптомов, указывающих на потенциальное метастатическое поражение.

Когда анализ CA 15-3 не рекомендован или малоинформативен

Существуют ситуации, когда назначение анализа на онкомаркер CA 15-3 нецелесообразно или его результаты не обладают достаточной диагностической ценностью:

• Массовый скрининг населения: Низкая чувствительность CA 15-3 на ранних стадиях рака молочной железы и его способность повышаться при доброкачественных заболеваниях делают его неподходящим для скрининга здоровых людей. Такой подход приведет к большому числу ложноположительных результатов и ненужным тревогам и дополнительным обследованиям.

• Первичная диагностика рака без других данных: Единичный повышенный результат CA 15-3 без подтвержденного диагноза рака или дополнительных клинических данных не является основанием для постановки диагноза. Для точной диагностики необходим комплексный подход, включающий инструментальные и морфологические исследования.

• Ранние стадии рака молочной железы: У части пациентов с локализованным раком молочной железы уровень CA 15-3 может оставаться в пределах референсных значений. Следовательно, нормальный показатель не исключает наличие заболевания на ранних этапах.

Назначение и интерпретация результатов анализа на онкомаркер CA 15-3 всегда должны осуществляться врачом-онкологом или другим квалифицированным специалистом. Этот тест — один из многих инструментов, помогающих в комплексном ведении пациентов с раком молочной железы, но не самостоятельный диагностический критерий.

Правила подготовки к сдаче анализа на CA 15-3: как избежать искажения результатов

Некорректная подготовка к сдаче крови на онкомаркер CA 15-3 искажает результаты и напрямую затрудняет мониторинг эффективности терапии.

Основные рекомендации перед сдачей крови на CA 15-3

Подготовка к сдаче крови на онкомаркер CA 15-3 включает несколько ключевых аспектов, которые способствуют минимизации факторов, способных повлиять на результат:

• Соблюдение голодания: Сдавать кровь на CA 15-3 необходимо строго натощак. Это означает воздержание от любой пищи за 8-12 часов до забора крови. Последний прием пищи должен быть легким, нежирным. Прием пищи, особенно жирной, может вызвать помутнение сыворотки крови (хилез), что затрудняет анализ и может привести к ложным результатам при проведении иммунохимических реакций.

• Питьевой режим: В период голодания разрешается пить только чистую негазированную воду в умеренных количествах. Избегайте чая, кофе, соков и сладких напитков, поскольку они содержат вещества, способные повлиять на метаболические процессы и состав крови.

• Ограничение вредных привычек: Рекомендуется воздержаться от курения в течение как минимум 3-4 часов перед анализом. Употребление алкоголя следует исключить за 24-48 часов до исследования, так как алкоголь оказывает значительное влияние на ферментные системы и метаболизм печени, что может отразиться на биохимических показателях крови.

Влияние медикаментов и других факторов на результат анализа CA 15-3

Прием лекарственных препаратов, физическая активность и даже эмоциональное состояние могут оказывать влияние на уровень онкомаркера CA 15-3. Поэтому крайне важно учитывать эти аспекты при подготовке к анализу.

• Прием лекарственных средств: Обязательно сообщите лечащему врачу обо всех принимаемых вами медикаментах, включая витамины, биологически активные добавки и даже препараты для лечения хронических заболеваний. Некоторые лекарства, такие как гормональные препараты или иммуносупрессоры, могут влиять на уровень CA 15-3. Самостоятельно отменять или изменять дозировку препаратов, особенно тех, что назначены для лечения онкологического заболевания (химиотерапия, таргетная или гормональная терапия), категорически запрещено без согласования с врачом. Врач оценит необходимость временной отмены препарата или скорректирует интерпретацию результатов анализа.

• Физическая активность: Исключите интенсивные физические нагрузки, активные тренировки и любые виды физического перенапряжения за 24 часа до сдачи крови. Повышенная физическая активность может временно изменять метаболизм и гормональный фон, что потенциально влияет на концентрацию онкомаркеров в сыворотке крови.

• Эмоциональный стресс: Старайтесь избегать стрессовых ситуаций и эмоционального перенапряжения за день до анализа и непосредственно перед ним. Стресс вызывает выброс гормонов, которые могут влиять на множество биохимических показателей в организме.

• Время суток: Для получения наиболее сопоставимых результатов при динамическом наблюдении рекомендуется сдавать анализ на онкомаркер CA 15-3 всегда в одно и то же время суток, предпочтительно утром. Это помогает исключить влияние естественных циркадных ритмов организма на показатели.

Когда отложить анализ на CA 15-3

Существуют обстоятельства, при которых сдача анализа на CA 15-3 может быть отложена для получения более точных и неискаженных данных. Обсудите эти моменты с вашим лечащим врачом.

• Острые воспалительные и инфекционные заболевания: При наличии острых инфекций (например, ОРВИ, грипп) или активных воспалительных процессов в организме уровень онкомаркера CA 15-3 может временно повышаться неспецифически. Рекомендуется отложить анализ до полного выздоровления, обычно на 1-2 недели после исчезновения острых симптомов.

• Недавние медицинские вмешательства: После хирургических операций, биопсий или других инвазивных диагностических процедур (например, колоноскопии, гастроскопии) уровень CA 15-3 может временно повышаться из-за травматизации тканей и последующего воспаления. Обсудите с врачом оптимальные сроки для сдачи анализа, которые обычно составляют 2-4 недели после вмешательства.

• Менструальный цикл: Хотя прямого сильного влияния менструального цикла на уровень CA 15-3 не выявлено, для максимальной стандартизации и сравнимости результатов при динамическом наблюдении некоторые специалисты рекомендуют сдавать анализ в одну и ту же фазу цикла, если это возможно и не противоречит индивидуальному графику обследований, назначенному врачом.

Соблюдение этих простых, но важных правил подготовки позволяет минимизировать риск получения ложных результатов и обеспечивает максимальную информативность анализа на онкомаркер CA 15-3, что критически важно для эффективного мониторинга заболевания и принятия обоснованных клинических решений.

Расшифровка результатов анализа CA 15-3: референсные значения и что они означают

Расшифровка результатов анализа на онкомаркер CA 15-3 проводится исключительно лечащим врачом с учетом анамнеза, стадии патологического процесса и данных инструментальных исследований.

Референсные значения CA 15-3: норма и вариации

Референсные значения, или "нормальные" показатели, онкомаркера CA 15-3 представляют собой диапазон концентраций, которые чаще всего встречаются у здоровых людей. Уровень CA 15-3 в крови измеряется в единицах на миллилитр (Ед/мл).

• Типичный референсный диапазон: Большинство лабораторий устанавливают верхнюю границу нормы для CA 15-3 на уровне 25–30 Ед/мл. Таким образом, значения CA 15-3 до 25–30 Ед/мл обычно считаются нормальными.
• Индивидуальные различия: Важно помнить, что референсные значения могут незначительно отличаться в зависимости от используемого лабораторного оборудования и реагентов. Именно поэтому в бланке результатов всегда указывается диапазон нормы, принятый в конкретной лаборатории. При оценке результатов необходимо ориентироваться на эти значения.

Даже незначительное повышение уровня онкомаркера CA 15-3 выше верхней границы нормы требует внимательной оценки, но не всегда указывает на наличие или рецидив рака. Однако стойкое или прогрессирующее увеличение значений является более значимым сигналом.

Что означает нормальный уровень CA 15-3

Нормальный уровень онкомаркера CA 15-3 в пределах референсных значений чаще всего означает отсутствие активно прогрессирующего онкологического процесса, связанного с повышенной продукцией этого маркера. Однако такой результат не всегда исключает наличие заболевания.

• При отсутствии диагноза рака: Нормальный уровень CA 15-3 у человека без установленного диагноза рака молочной железы — это ожидаемый результат. Это не является основанием для дальнейших тревог, если нет других клинических показаний для углубленного обследования.
• При установленном диагнозе рака: Если у пациента уже диагностирован рак молочной железы, и уровень CA 15-3 находится в пределах нормы, это может указывать на раннюю стадию заболевания, когда опухоль еще не выделяет значимое количество маркера. Также нормальные показатели могут быть достигнуты после успешного лечения, что свидетельствует о ремиссии или хорошем ответе на терапию. Тем не менее, даже при нормальных значениях необходимо регулярное наблюдение, так как у некоторых пациентов с метастатическим раком молочной железы CA 15-3 может оставаться в пределах нормы.

Крайне важно понимать, что нормальный уровень CA 15-3 не может полностью исключить наличие рака молочной железы или его рецидива, особенно на ранних стадиях, из-за недостаточной чувствительности маркера. Онкомаркеры — это не диагностический инструмент для первичного выявления, а средство мониторинга.

Интерпретация повышенного уровня CA 15-3

Повышение концентрации онкомаркера CA 15-3 выше референсных значений требует тщательного анализа в совокупности с клинической картиной и историей болезни. Само по себе высокое значение CA 15-3 не является прямым доказательством рака или его рецидива, но служит важным индикатором для дальнейших диагностических шагов.

• При наличии установленного рака молочной железы:
  • Прогрессирование заболевания: Значительное и стойкое повышение CA 15-3 у пациентов с уже диагностированным раком молочной железы часто указывает на прогрессирование заболевания, рост опухоли или появление метастазов, особенно в костях и печени. Это может быть первым сигналом неэффективности проводимой терапии или необходимости ее изменения.
  • Рецидив: Рост уровня CA 15-3 после периода ремиссии (после успешного лечения) является одним из ключевых показателей возможного рецидива рака молочной железы, часто предшествуя появлению клинических симптомов или инструментальных данных.
• При других онкологических заболеваниях: CA 15-3 может повышаться и при других видах рака, хотя его диагностическая ценность в этих случаях ниже, чем при раке молочной железы. К ним относятся рак яичников, рак легкого, рак поджелудочной железы, колоректальный рак, рак печени и желудка.
• При доброкачественных состояниях: Умеренное повышение онкомаркера CA 15-3 может наблюдаться при ряде неонкологических заболеваний. К таким состояниям относятся:
  • Доброкачественные заболевания молочной железы (например, мастопатия).
  • Доброкачественные заболевания печени (например, цирроз, хронический гепатит).
  • Аутоиммунные заболевания.
  • Воспалительные процессы.
  • Гинекологические заболевания (например, эндометриоз, миома матки).
  • Беременность (в поздние сроки). В этих случаях повышение обычно не является значительным и редко превышает 50 Ед/мл.

Важно помнить, что уровень CA 15-3 не коррелирует со стадией рака на ранних этапах и не должен использоваться для скрининга. Его основное применение — мониторинг уже установленного онкологического процесса.

Динамика уровня CA 15-3: почему серийные измерения важнее однократного теста

Ключевую диагностическую и прогностическую ценность для оценки течения заболевания представляет мониторинг динамики изменения уровня онкомаркера CA 15-3.

Как часто следует сдавать анализ на CA 15-3

Частота сдачи анализа на CA 15-3 определяется лечащим врачом-онкологом индивидуально для каждого пациента, исходя из стадии заболевания, типа проводимой терапии и общего состояния. Общие рекомендации включают:

• Во время активной терапии: Обычно анализ сдают перед каждым курсом химиотерапии или каждые 1-3 месяца при других видах системного лечения.

• После завершения лечения (в период ремиссии): В первые 2-3 года после окончания лечения рекомендуется сдавать анализ каждые 3-6 месяцев. Далее, при стабильной ремиссии, частота может быть снижена до 1 раза в 6-12 месяцев.

• При метастатическом раке: Регулярность определяется тактикой лечения, обычно каждые 1-3 месяца.

Важно строго следовать графику, установленному врачом, чтобы обеспечить наиболее эффективный мониторинг и своевременное выявление любых изменений.

Что считать значимым изменением уровня онкомаркера CA 15-3

Не каждое изменение уровня онкомаркера CA 15-3 является клинически значимым. Небольшие колебания в пределах 10-20% от предыдущего значения часто могут быть связаны с погрешностями измерения, биологической вариабельностью или влиянием доброкачественных факторов. Для оценки прогрессии или рецидива обычно используются более строгие критерии, которые учитывают значительное и устойчивое повышение:

• Повышение: Клинически значимым считается повышение уровня CA 15-3 на 25% и более от исходного или минимального значения (надира), подтвержденное в двух последовательных измерениях с интервалом не менее 3-4 недель.

• Снижение: Уменьшение уровня CA 15-3 на 25% и более от исходного или максимального значения обычно интерпретируется как положительный ответ на терапию.

Эти критерии помогают отличить истинные изменения, связанные с заболеванием, от незначительных колебаний. Окончательное решение о значимости изменений всегда принимается врачом с учетом всех клинических данных и результатов инструментальных исследований.

Временной лаг между изменением CA 15-3 и клиническими проявлениями

Одной из ключевых причин, почему динамическое наблюдение онкомаркера CA 15-3 столь ценно, является возможность выявления изменений на раннем этапе. Увеличение уровня онкомаркера CA 15-3 часто опережает появление видимых на изображениях (компьютерная томография, магнитно-резонансная томография) или клинически ощутимых признаков рецидива или прогрессирования заболевания. Этот "временной лаг" может составлять от нескольких недель до нескольких месяцев, предоставляя врачам и пациентам ценное время для дообследования и корректировки лечебной тактики до того, как состояние усугубится.

Повышение CA 15-3 при других злокачественных новообразованиях

Фрагмент белка MUC1 (онкомаркер CA 15-3) продуцируется различными эпителиальными клетками, поэтому его уровень способен повышаться при других злокачественных процессах, хотя его диагностическая ценность в таких случаях значительно снижается.

Виды злокачественных опухолей, при которых может повышаться CA 15-3

Повышение онкомаркера CA 15-3, как правило, наблюдается при распространённых или метастатических формах следующих видов рака, а не на ранних стадиях:

• Рак лёгкого: В частности, при аденокарциноме лёгкого и крупноклеточном раке может наблюдаться увеличение уровня CA 15-3. Он может использоваться в комбинации с другими маркерами (например, РЭА) для мониторинга прогрессирования заболевания, но не для первичной диагностики.

• Рак яичников: При эпителиальном раке яичников онкомаркер CA 15-3 может быть повышен, особенно на поздних стадиях или при метастатическом поражении. Однако основным маркером для рака яичников остаётся CA-125, а CA 15-3 может дополнять диагностику в сложных случаях.

• Рак поджелудочной железы: При карциноме поджелудочной железы также возможно повышение уровня CA 15-3, но его чувствительность и специфичность значительно уступают основному маркеру для этого вида рака — CA 19-9.

• Рак предстательной железы: У некоторых пациентов с метастатическим раком предстательной железы, особенно с нейроэндокринной дифференцировкой, может отмечаться повышение CA 15-3. В таких случаях он рассматривается как дополнительный индикатор прогрессии, тогда как основным маркером является ПСА (простатический специфический антиген).

• Колоректальный рак: При распространённых формах колоректального рака возможно умеренное повышение CA 15-3, обычно в комбинации с РЭА, для оценки распространённости процесса или мониторинга после лечения.

• Рак желудка: В некоторых случаях рака желудка, особенно при диффузных формах или метастатическом процессе, онкомаркер CA 15-3 также может быть повышен, но он не входит в стандартный набор первичных диагностических тестов.

• Гепатоцеллюлярная карцинома (рак печени): Хотя основным маркером для рака печени является альфа-фетопротеин (АФП), при некоторых формах гепатоцеллюлярной карциномы или метастатическом поражении печени CA 15-3 также может демонстрировать повышение.

Неонкологические причины повышения CA 15-3: доброкачественные заболевания и состояния

Концентрация онкомаркера CA 15-3 может временно повышаться при ряде доброкачественных заболеваний и физиологических состояний из-за недостаточной специфичности данного гликопротеина.

Доброкачественные заболевания молочной железы

Изменения в тканях молочной железы неракового характера могут приводить к повышению уровня онкомаркера CA 15-3. Это связано с тем, что белок MUC1, фрагментом которого является CA 15-3, вырабатывается клетками молочной железы и при их доброкачественной пролиферации или воспалении может выделяться в кровоток в большем количестве.

• Мастопатия: Диффузная или узловая мастопатия, особенно с выраженным фиброзно-кистозным компонентом, может быть причиной умеренного повышения CA 15-3. При мастопатии происходит разрастание соединительной и железистой ткани, что активирует клеточные процессы и потенциально увеличивает выработку маркера. Уровни онкомаркера обычно остаются в пределах 30–50 Ед/мл и редко достигают значительных значений.

• Фиброаденома: Доброкачественные опухоли молочной железы, такие как фиброаденомы, также могут вызывать незначительное или умеренное повышение CA 15-3 из-за клеточной пролиферации в этих образованиях.

• Кисты молочных желез: Большие или множественные кисты, особенно сопровождающиеся воспалением, могут быть причиной небольшого увеличения концентрации онкомаркера CA 15-3.

В этих случаях повышение CA 15-3 обычно умеренное, стабильное в динамике и не имеет тенденции к прогрессирующему росту, что отличает его от злокачественного процесса.

Заболевания печени

Печень играет ключевую роль в метаболизме и выведении многих веществ из организма, включая гликопротеины, к которым относится онкомаркер CA 15-3. Нарушение функции печени может приводить к его накоплению в крови.

• Хронические гепатиты: При длительных воспалительных процессах в печени, таких как хронический вирусный гепатит (В или С), уровень CA 15-3 может повышаться. Это связано как с повреждением гепатоцитов, так и с нарушением их функции по выведению веществ.

• Цирроз печени: При циррозе печени, характеризующемся замещением нормальной печеночной ткани на фиброзную, значительно нарушаются все функции органа, включая экскреторную. Это приводит к стойкому повышению CA 15-3, иногда до более высоких значений, чем при других доброкачественных состояниях. Однако это повышение обычно стабильно и не прогрессирует так быстро, как при онкологическом заболевании.

• Доброкачественные опухоли печени: Редкие доброкачественные образования, такие как аденомы или гемангиомы, могут вызывать умеренное повышение CA 15-3, но значительно реже, чем хронические диффузные заболевания печени.

При наличии заболеваний печени интерпретация уровня онкомаркера CA 15-3 должна проводиться с особой осторожностью и в комплексе с показателями функции печени (АЛТ, АСТ, билирубин, щелочная фосфатаза) и инструментальными методами исследования (УЗИ, КТ печени).

Гинекологические патологии и беременность

Женская репродуктивная система, как и молочные железы, подвержена гормональным изменениям и специфическим заболеваниям, которые могут влиять на уровень онкомаркера CA 15-3.

• Эндометриоз: При эндометриозе, когда ткань, подобная эндометрию, разрастается за пределами матки, может наблюдаться умеренное повышение CA 15-3. Это связано с хроническим воспалением и клеточной пролиферацией в очагах эндометриоза.

• Миома матки: Крупные или множественные миомы (доброкачественные опухоли матки) также могут быть причиной незначительного увеличения концентрации CA 15-3, особенно если они сопровождаются дегенеративными изменениями или воспалением.

• Кисты яичников: Некоторые доброкачественные кисты яичников, особенно эндометриоидные или дермоидные, могут вызывать умеренное повышение CA 15-3. Однако основным маркером для заболеваний яичников остается CA-125.

• Беременность: В период беременности, особенно в третьем триместре, наблюдается физиологическое повышение уровня CA 15-3. Это связано с активной перестройкой организма и гормональными изменениями. Показатели обычно возвращаются к норме после родов. Поэтому у беременных женщин данный онкомаркер не используется для диагностики.

Повышение CA 15-3 в этих случаях редко превышает 50 Ед/мл и чаще всего сопровождается другими характерными симптомами и лабораторными изменениями, указывающими на доброкачественную природу состояния.

Воспалительные и аутоиммунные процессы

Общие воспалительные реакции и некоторые аутоиммунные заболевания могут неспецифически влиять на уровень онкомаркера CA 15-3, вызывая его умеренное увеличение. Это происходит из-за активации иммунной системы и повреждения тканей, что может приводить к усиленному высвобождению различных клеточных компонентов в кровоток.

• Острые воспалительные заболевания: Любые острые инфекции или воспалительные процессы (например, пневмония, панкреатит, холецистит) могут временно повышать CA 15-3. После разрешения воспаления уровень маркера возвращается к норме.

• Доброкачественные заболевания лёгких: Некоторые неинфекционные заболевания лёгких, такие как саркоидоз или туберкулёз, могут быть причиной умеренного повышения CA 15-3.

• Аутоиммунные заболевания: Пациенты с системными аутоиммунными заболеваниями, такими как системная красная волчанка, ревматоидный артрит, аутоиммунный гепатит, иногда показывают умеренное повышение CA 15-3. Это отражает общую воспалительную активность и клеточное повреждение в организме.

В этих ситуациях повышение онкомаркера, как правило, нестойкое, умеренное и коррелирует с активностью основного заболевания. Динамическое наблюдение и оценка других маркеров воспаления помогают в дифференциальной диагностике.

Список литературы

1. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®). Breast Cancer. Version 1.2023. — Fort Washington, PA: NCCN, 2023.
2. Cardoso F., et al. Early breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up // Annals of Oncology. – 2019. – Vol. 30, Issue 8. – P. 1194–1220.
3. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Клинические рекомендации. Рак молочной железы. — М.: Ассоциация онкологов России, 2021.
4. Давыдов М.И., Ганцев Ш.Х., Клименков А.А. Онкология: Учебник. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010.
5. Кишкун А.А. Клиническая лабораторная диагностика: Учебное пособие. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015.
6. Duffy M.J., et al. Clinical use of tumor markers in breast cancer: ASCO and ESMO recommendations // European Journal of Cancer. – 2017. – Vol. 86. – P. 119-130.