Механизмы возникновения мозаицизма: почему происходят ошибки деления клеток

Механизмы возникновения мозаицизма — это спонтанные ошибки, которые происходят в процессе деления клеток уже после оплодотворения. Важно понимать, что мозаицизм не является наследственным заболеванием в привычном смысле слова; это событие, которое случается на ранних стадиях развития эмбриона. В результате в организме одного человека одновременно существуют две или более группы клеток с разным набором генов или хромосом. Представьте себе мозаичное панно, собранное из немного отличающихся плиток — по такому же принципу устроен и организм с мозаицизмом. Эти различия возникают из-за сбоев в сложнейшем механизме копирования и распределения генетического материала во время деления, называемого митозом.

Что такое мозаицизм простыми словами

Мозаицизм — это состояние, при котором в организме человека присутствуют клеточные линии с разным генетическим составом. Все развитие человека начинается с одной-единственной клетки — зиготы, образовавшейся при слиянии сперматозоида и яйцеклетки. Эта клетка содержит полный и, в норме, одинаковый для всего будущего организма набор хромосом. Далее зигота начинает многократно делиться, создавая миллиарды клеток, из которых формируются ткани и органы. Мозаицизм возникает, когда на одном из этапов этого деления (митоза) происходит ошибка. Клетка-потомок получает измененный генетический материал, например, лишнюю или, наоборот, недостающую хромосому. Все клетки, которые в дальнейшем произойдут от этой «ошибочной» клетки, унаследуют ее особенность. В то же время остальные клетки организма, ведущие свою родословную от первоначальных здоровых клеток, останутся генетически нормальными. Таким образом, в теле человека одновременно сосуществуют как минимум две популяции клеток — нормальная и измененная.

Ключевое отличие мозаицизма от большинства генетических синдромов в том, что ошибка происходит не в половых клетках родителей (до зачатия), а в клетках самого эмбриона (после зачатия). Это объясняет, почему проявления мозаичных форм генетических заболеваний часто бывают более мягкими и разнообразными. Степень выраженности симптомов зависит от того, как много измененных клеток в организме, в каких тканях и органах они находятся и на каком этапе развития произошла первоначальная ошибка.

Ключевые механизмы ошибок клеточного деления

Ошибки, приводящие к мозаицизму, происходят во время митоза — процесса, при котором одна клетка делится на две идентичные дочерние. Это сложный и точно отрегулированный механизм, но иногда в нем случаются сбои. Существует несколько основных типов таких ошибок, каждая из которых ведет к формированию генетически отличающихся клеточных линий.

Для лучшего понимания основных причин возникновения мозаицизма рассмотрим их в виде таблицы.

Митотическое нерасхождение хромосом: главный виновник мозаицизма

Наиболее частой причиной хромосомного мозаицизма является митотическое нерасхождение. Чтобы понять этот процесс, нужно вспомнить, как устроен митоз. Перед делением клетка удваивает свой генетический материал, и каждая хромосома состоит из двух одинаковых копий, называемых сестринскими хроматидами. В норме во время митоза эти хроматиды разделяются и равномерно распределяются между двумя новыми клетками. Каждая дочерняя клетка получает полный и идентичный набор из 46 хромосом.

При митотическом нерасхождении этот механизм дает сбой. Пара сестринских хроматид не разделяется и целиком отходит к одному полюсу клетки. В результате после завершения деления образуются две аномальные клетки: одна с лишней хромосомой (например, 47 хромосом — состояние, называемое трисомией), а другая — с недостающей хромосомой (45 хромосом — моносомия). Часто клетка с моносомией оказывается нежизнеспособной и погибает. А клетка с трисомией может продолжить делиться, давая начало линии аномальных клеток. Классическим примером является мозаичная форма синдрома Дауна, когда в организме сосуществуют клетки с нормальным кариотипом (46 хромосом) и клетки с трисомией по 21-й хромосоме (47 хромосом).

Анафазное отставание: когда хромосома теряется в пути

Анафазное отставание — это еще один механизм, приводящий к изменению числа хромосом в клетке. Этот процесс похож на нерасхождение, но имеет важное отличие. Во время расхождения хромосом к полюсам делящейся клетки одна из них как бы «теряется», не успевая за остальными. Она не достигает ни одного из полюсов и в итоге не попадает в ядро ни одной из формирующихся дочерних клеток.

В результате такого события одна дочерняя клетка получает нормальный набор хромосом, а вторая — теряет ту самую «отставшую» хромосому, то есть, у нее возникает моносомия. Как и в предыдущем случае, клетки с моносомией часто не выживают, но если ошибка затрагивает, например, половые хромосомы, они могут быть жизнеспособны. Так, анафазное отставание X-хромосомы на ранних стадиях развития эмбриона может привести к мозаичной форме синдрома Шерешевского — Тернера, при котором в организме есть как нормальные клетки (46,XX), так и клетки с моносомией по X-хромосоме (45,X0).

Постзиготические генные мутации: изменения на уровне ДНК

Мозаицизм может затрагивать не только целые хромосомы, но и отдельные гены. В этом случае речь идет о постзиготической мутации — изменении в структуре ДНК, которое происходит в одной из клеток уже развивающегося эмбриона. Это может быть замена одного «кирпичика» ДНК (нуклеотида) на другой, выпадение небольшого участка гена или его вставка.

Такая клетка, получившая мутацию, передаст ее всем своим потомкам. В результате в организме сформируется популяция клеток с измененным геном, в то время как остальные ткани будут нести нормальную версию этого гена. Соматические мутации (то есть те, что произошли в клетках тела, а не в половых) лежат в основе многих заболеваний, проявляющихся в виде локальных поражений. Например, некоторые пигментные пятна на коже или доброкачественные новообразования могут быть следствием именно такого генного мозаицизма.

Типы мозаицизма в зависимости от затронутых клеток

Клинические последствия и риск передачи мозаицизма потомству напрямую зависят от того, какие именно клетки организма оказались затронуты ошибкой деления. Исходя из этого, выделяют два основных типа мозаицизма.

• Соматический мозаицизм. Это наиболее частый вариант, при котором генетические изменения присутствуют только в клетках тела (соматических) — клетках кожи, крови, внутренних органов. Такие изменения не затрагивают половые клетки (гаметы). Следовательно, человек с соматическим мозаицизмом не может передать генетическую особенность своим детям. Проявления зависят от того, в какой ткани и в каком количестве находятся аномальные клетки.
• Гонадный (герминативный) мозаицизм. Это более редкая ситуация, когда мутация присутствует только в клетках-предшественниках половых клеток (сперматозоидов или яйцеклеток), но отсутствует в клетках тела. Сам носитель такого мозаицизма может быть совершенно здоров и не иметь никаких признаков заболевания. Однако у него есть риск передачи измененного гена или хромосомы своим детям, что может привести к рождению ребенка с «полной» формой генетического заболевания. Гонадный мозаицизм объясняет случаи, когда у здоровых родителей рождается ребенок с доминантным генетическим заболеванием, которое, казалось бы, должно было проявиться у одного из них.

В некоторых случаях мозаицизм может быть смешанным, затрагивая и соматические, и половые клетки.

Факторы, влияющие на ошибки деления клеток: можно ли это контролировать

Один из самых волнующих вопросов — почему происходят эти ошибки и можно ли их предотвратить. На сегодняшний день наука с уверенностью говорит, что большинство ошибок клеточного деления, приводящих к мозаицизму, являются случайными, спонтанными событиями. Невозможно предсказать или предотвратить их возникновение. Они не связаны с образом жизни, питанием или поведением родителей до или во время беременности.

Тем не менее, исследования выделяют некоторые факторы, которые могут незначительно повышать вероятность таких сбоев. Например, известно, что с возрастом матери увеличивается риск нерасхождения хромосом в процессе созревания яйцеклеток (мейоза), что приводит к «полным» формам трисомий. Хотя механизмы митотических ошибок (приводящих к мозаицизму) и мейотических (приводящих к полным анеуплоидиям) различны, некоторые общие клеточные процессы, связанные со старением, могут играть определенную роль. Однако важно подчеркнуть: мозаицизм может возникнуть в эмбрионе у родителей абсолютно любого возраста. Это не является показателем чьей-либо «вины» или неправильных действий, а представляет собой сбой в чрезвычайно сложном биологическом процессе, от которого никто не застрахован.

Список литературы

1. Бочков Н.П. Клиническая генетика: Учебник. — 4-е изд., доп. и перераб. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. — 592 с.
2. Гинтер Е.К. Медицинская генетика: Учебник. — М.: Медицина, 2003. — 448 с.
3. Nussbaum R.L., McInnes R.R., Willard H.F. Thompson & Thompson Genetics in Medicine. 8th ed. — Philadelphia: Elsevier, 2016. — 546 p. (Существует русское издание: Генетика по Томпсону и Томпсону / Под ред. Е.К. Гинтера, В.А. МакКусика. — М.: Изд-во РАМН, 2009).
4. Alberts B., Johnson A., Lewis J., et al. Molecular Biology of the Cell. 6th ed. — New York: Garland Science, 2015. — 1464 p. (Существует русское издание: Молекулярная биология клетки / Б. Альбертс, А. Джонсон, Д. Льюис и др. — М.: Регулярная и хаотическая динамика, 2013).
5. Gardner R.J.M., Sutherland G.R., Shaffer L.G. Chromosome abnormalities and genetic counseling. 4th ed. — Oxford: Oxford University Press, 2012. — 658 p.