Генетическая природа болезни Гентингтона: как наследуется и можно ли узнать риск

Болезнь Гентингтона, или хорея Гентингтона (БГ), является тяжелым прогрессирующим нейродегенеративным заболеванием, которое оказывает разрушительное воздействие на двигательные функции, когнитивные способности и психическое состояние человека. Понимание генетической природы болезни Гентингтона имеет первостепенное значение для пациентов и их семей, поскольку это заболевание наследуется и передается из поколения в поколение. Знание механизмов наследования и возможностей для оценки риска помогает семьям принимать взвешенные решения о планировании будущего и обращаться за своевременной медицинской и психологической поддержкой.

Что такое болезнь Гентингтона и почему это генетическое заболевание

Болезнь Гентингтона — это наследственное нейродегенеративное расстройство, которое характеризуется постепенной потерей нейронов в определенных областях головного мозга, прежде всего в базальных ганглиях. Именно эта потеря клеток приводит к развитию характерных симптомов. В основе болезни Гентингтона лежит мутация в гене HTT, также известном как IT15, который расположен на коротком плече четвертой хромосомы.

Ген HTT отвечает за выработку белка, называемого гентингтином. Функция этого белка до конца не изучена, но известно, что он играет важную роль в работе нейронов и необходим для нормального развития и функционирования нервной системы. У людей с болезнью Гентингтона в гене HTT происходит аномальное увеличение количества повторяющихся фрагментов ДНК, состоящих из трех нуклеотидов – цитозина, аденина и гуанина (CAG). В норме количество этих CAG-повторов составляет от 10 до 26. Если количество CAG-повторов превышает 35, это указывает на носительство мутантного гена, а при 40 и более повторах болезнь Гентингтона проявляется с полной пенетрантностью, то есть ее развитие неизбежно. Чем больше число CAG-повторов, тем раньше обычно проявляются симптомы заболевания и тем быстрее оно прогрессирует. Эта генетическая аномалия приводит к образованию дефектного, аномально сложенного белка гентингтина, который становится токсичным для нервных клеток и вызывает их гибель.

Как наследуется болезнь Гентингтона: аутосомно-доминантный тип

Болезнь Гентингтона наследуется по аутосомно-доминантному типу. Это означает, что для развития заболевания достаточно унаследовать всего одну копию мутантного гена HTT от одного из родителей, независимо от пола ребенка. Хромосомы, несущие этот ген, являются аутосомами (не половыми хромосомами), а доминантный тип наследования означает, что наличие даже одной мутантной копии гена перекрывает действие здоровой копии.

Когда один из родителей является носителем мутантного гена HTT, существует 50% вероятность того, что каждый ребенок унаследует этот ген и, следовательно, разовьет болезнь Гентингтона. Эта вероятность одинакова для каждого ребенка в семье и не зависит от того, были ли унаследованы мутантные гены другими братьями или сестрами. Если ребенок не унаследовал мутантный ген, он полностью здоров и не передаст заболевание своим потомкам. Болезнь Гентингтона обычно не "перескакивает" через поколения, то есть, если человек не унаследовал мутацию, его дети также не будут иметь риска развития этого заболевания.

Антиципация и вариабельность возраста начала болезни Гентингтона

Болезнь Гентингтона демонстрирует феномен, известный как антиципация. Это означает, что в последующих поколениях заболевание может начинаться в более раннем возрасте и иметь более тяжелое течение. Механизм антиципации связан с нестабильностью CAG-повторов. При передаче мутантного гена от родителя к ребенку количество этих повторов может увеличиваться. Особенно выражена такая тенденция при наследовании гена от отца. Чем больше количество CAG-повторов, тем, как правило, раньше проявляются первые симптомы и тем быстрее прогрессирует болезнь Гентингтона.

Возраст начала болезни Гентингтона может значительно варьировать, от детского возраста (ювенильная форма) до глубокой старости. Средний возраст дебюта заболевания составляет от 30 до 50 лет, но известны случаи как раннего (до 20 лет), так и позднего (после 60 лет) начала. Помимо количества CAG-повторов, на возраст начала и скорость прогрессирования болезни Гентингтона могут влиять и другие генетические и средовые факторы, которые до сих пор активно изучаются. Это может вызывать сильное беспокойство у людей с семейным анамнезом, поскольку предсказать точный возраст начала заболевания для конкретного человека крайне сложно.

Генетическое тестирование на болезнь Гентингтона: кому оно показано и что дает

Генетическое тестирование на болезнь Гентингтона является ключевым инструментом для подтверждения диагноза, оценки риска и планирования семьи. Оно позволяет определить количество CAG-повторов в гене HTT и точно установить, присутствует ли мутация.

Тестирование показано в нескольких случаях:

• Для подтверждения диагноза: У людей, у которых уже появились симптомы, характерные для болезни Гентингтона, генетический тест помогает подтвердить клинический диагноз и исключить другие возможные причины неврологических расстройств.
• Для пресимптоматического (предиктивного) тестирования: Это тестирование предназначено для здоровых людей, у которых есть родственник первой линии (родитель, брат или сестра) с диагностированной болезнью Гентингтона. Оно позволяет узнать, унаследовал ли человек мутантный ген до появления каких-либо симптомов. Это решение является чрезвычайно личным и часто сложным, требующим тщательного психологического и этического осмысления.
• Для пренатальной диагностики: Если один из родителей является носителем мутации, генетическое тестирование может быть проведено во время беременности для определения статуса плода.
• Для преимплантационной генетической диагностики (ПГД): В рамках программ экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) возможно проведение ПГД для отбора эмбрионов, не несущих мутантный ген, что позволяет родителям обеспечить рождение здорового ребенка.

Результаты теста дают четкий ответ о наличии или отсутствии мутации, что может существенно повлиять на жизнь человека, его решения о карьере, семье, страховании и общем будущем. Поэтому такое тестирование всегда должно проводиться в сопровождении квалифицированного генетического консультанта.

Виды генетического тестирования на болезнь Гентингтона

Существует несколько видов генетического тестирования на болезнь Гентингтона, каждый из которых имеет свои цели и особенности. Выбор конкретного типа тестирования зависит от индивидуальной ситуации, наличия симптомов, семейного анамнеза и планов человека.

Ниже представлена таблица, которая поможет вам разобраться в основных видах тестирования на болезнь Гентингтона:

Что нужно знать перед проведением генетического тестирования

Решение о прохождении генетического тестирования на болезнь Гентингтона – это один из самых важных и сложных выборов в жизни человека. Знание о том, что вы являетесь носителем мутантного гена, может иметь глубокие психологические, эмоциональные и социальные последствия. Именно поэтому принципиально важно подходить к этому процессу осознанно и подготовленно.

Основные моменты, которые следует учитывать:

• Обязательное медико-генетическое консультирование: Перед любым видом генетического тестирования, особенно пресимптоматическим, необходимо пройти консультацию у врача-генетика. Специалист подробно расскажет о заболевании, механизмах наследования, возможных результатах теста и их значениях. Генетик также поможет оценить потенциальные эмоциональные и психологические последствия и поддержит вас в принятии решения.
• Психологическая поддержка: Ожидание результатов и их получение могут быть крайне стрессовыми. Важно иметь систему поддержки, включающую семью, друзей или профессиональных психологов. Некоторые люди выбирают не знать свой генетический статус, чтобы избежать бремени неизвестности или осознания неизбежности болезни. Это право на незнание должно уважаться.
• Конфиденциальность: Результаты генетического тестирования являются строго конфиденциальной информацией. Медицинские учреждения обязаны соблюдать врачебную тайну и не разглашать эту информацию без вашего согласия.
• Отсутствие лечения: На сегодняшний день не существует лечения, которое могло бы остановить или обратить вспять прогрессирование болезни Гентингтона. Тестирование дает знание, но не излечение. Однако это знание может помочь в планировании будущей жизни, включая карьеру, финансовые решения и создание семьи.
• Необходимость планирования: Положительный результат теста может повлиять на многие аспекты жизни. Это может побудить человека пересмотреть жизненные приоритеты, уделить внимание здоровому образу жизни, планированию юридических и финансовых вопросов.

Этическая сторона вопроса: принимать ли решение о тестировании

Решение о прохождении генетического тестирования на болезнь Гентингтона, особенно пресимптоматического, поднимает множество сложных этических вопросов. Эти вопросы касаются как самого человека, так и его семьи, и общества в целом. Право человека знать или не знать свой генетический статус является одним из основополагающих принципов медицинской этики.

Ключевые этические дилеммы:

• Право на незнание: Человек имеет полное право отказаться от тестирования и жить, не зная, разовьется ли у него болезнь Гентингтона. Это может быть способом избежать тревоги и беспокойства, связанных с ожиданием неизлечимого заболевания.
• Психологическое воздействие: Положительный результат теста может привести к серьезным психологическим проблемам, таким как депрессия, тревожность, чувство безнадежности. Отрицательный результат, напротив, может вызвать "вину выжившего" у тех, чьи родственники страдают от БГ.
• Влияние на семью: Решение о тестировании одного члена семьи может повлиять на других. Например, если родитель проходит тестирование и узнает о наличии мутации, это знание автоматически затрагивает его детей, которые могут оказаться в группе риска.
• Потенциальная дискриминация: Несмотря на существующие законодательные меры, сохраняются опасения по поводу возможной дискриминации в сфере страхования, трудоустройства или социальных отношений на основании генетического статуса.
• Планирование будущей жизни: Знание генетического статуса может сильно повлиять на личные решения, такие как вступление в брак, рождение детей, выбор карьеры и финансовое планирование.

Принятие решения требует тщательного обдумывания всех этих аспектов и часто включает консультации с медицинскими специалистами, психологами и близкими людьми.

Планирование семьи при риске болезни Гентингтона

Для людей, находящихся в группе риска по болезни Гентингтона или являющихся носителями мутации, вопросы планирования семьи приобретают особую актуальность. Современная медицина предлагает несколько подходов, которые позволяют снизить риск передачи болезни Гентингтона следующему поколению.

Рассмотрите следующие варианты:

• Естественное зачатие с пренатальной диагностикой: Если пара решает зачать ребенка естественным путем, возможно проведение пренатального генетического тестирования плода. Это делается обычно путем амниоцентеза или биопсии хориона. В случае выявления мутации, семья сталкивается с трудным решением относительно продолжения или прерывания беременности.
• Преимплантационная генетическая диагностика (ПГД): Этот метод является наиболее предпочтительным для многих пар. Он включает экстракорпоральное оплодотворение, при котором яйцеклетки оплодотворяются спермой вне организма. Затем у развившихся эмбрионов берут несколько клеток для генетического тестирования на наличие мутации. В матку имплантируются только те эмбрионы, которые не несут мутантного гена. Этот метод позволяет гарантировать рождение ребенка без болезни Гентингтона.
• Использование донорских гамет: Пары могут рассмотреть вариант использования донорской спермы или донорских яйцеклеток от человека, не имеющего мутации в гене HTT.
• Усыновление или удочерение: Этот вариант позволяет создать семью и дать дом ребенку без генетического риска БГ.

Каждый из этих вариантов имеет свои этические, эмоциональные и финансовые аспекты, которые необходимо обсудить с генетиком, репродуктологом и психологом. Важно, чтобы решения принимались осознанно, с полной информацией обо всех возможностях и последствиях.

Список литературы

1. Клинические рекомендации "Болезнь Гентингтона". Разработаны Всероссийским обществом неврологов. Утверждены Министерством здравоохранения Российской Федерации, 2021.
2. Неврология: Национальное руководство / под ред. Е.И. Гусева, А.Н. Коновалова, В.И. Скворцовой. – 2-е изд. перераб. и доп. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2018. – Т. 1. – С. 560-575.
3. Наследственные болезни нервной системы. Руководство для врачей / под ред. С.Н. Иллариошкина, И.А. Ивановой-Смоленской. – М.: Практическая медицина, 2013. – С. 345-365.
4. Медицинская генетика: Учебное пособие / под ред. В.Л. Ижевской. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2018. – С. 187-195.
5. The Huntington's Disease Collaborative Research Group. A novel gene containing a trinucleotide repeat that is expanded and unstable on Huntington's disease chromosomes // Cell. – 1993. – 26 March; Vol. 72, № 6. – P. 971-983.