Генетическая природа синдрома Ди Джорджи и механизм делеции 22q11.2

Синдром Ди Джорджи (СДДЖ) представляет собой генетическое заболевание, обусловленное делецией (утратой участка) хромосомы 22 в области q11.2. Это означает, что небольшой фрагмент генетического материала в определенной точке 22-й хромосомы отсутствует, что приводит к нарушению нормального эмбрионального развития и формированию характерного комплекса симптомов. Понимание генетической основы и механизма развития этого синдрома является ключом к диагностике, прогнозированию течения заболевания и разработке подходов к поддержке пациентов.

Генетические основы синдрома Ди Джорджи

В основе развития синдрома Ди Джорджи лежит хромосомная аномалия, затрагивающая длинное плечо 22-й хромосомы. Эта аномалия в большинстве случаев не наследуется по классическим менделевским законам, а возникает спонтанно. Подавляющее большинство случаев (около 90–95%) являются результатом новой, de novo делеции, которая происходит во время формирования половых клеток родителей или на самых ранних стадиях эмбриогенеза. Это объясняет, почему в семье с отсутствием подобных заболеваний может родиться ребенок с этим синдромом. Лишь у небольшого процента пациентов (около 5–10%) делеция наследуется от родителя, который может иметь стертую или легкую форму заболевания.

Размер утраченного участка (делеции) может варьироваться у разных пациентов, но критической является область 22q11.2. Существует несколько типичных размеров делеций, наиболее частой из которых является делеция протяженностью 3 мегабазы. Именно в этом регионе локализованы гены, критически важные для нормального формирования структур, производных так называемых фарингеальных (глоточных) дуг и карманов в период внутриутробного развития. Отсутствие этих генов нарушает сложный генетический «оркестр», управляющий образованием тимуса, паращитовидных желез, сердца, лицевых структур и нервной системы.

Что такое делеция 22q11.2 и как она происходит

Делеция 22q11.2 — это микроделеция, то есть утрата небольшого, но крайне важного участка ДНК. Механизм возникновения такой делеции часто связан с особенностями строения самой хромосомы. Участок 22q11.2 богат так называемыми низкокопийными повторяющимися последовательностями (Low Copy Repeats — LCRs). Эти регионы имеют высокую степень схожести друг с другом, что может приводить к ошибкам во время процесса мейоза (деления клеток, в результате которого образуются половые клетки) или митоза (деления всех остальных клеток).

В результате неправильного спаривания этих похожих последовательностей может произойти нереципрокная транслокация или делеция. Проще говоря, хромосомы «ошибаются» при выравнивании, и фрагмент между двумя повторяющимися участками выпадает из генетической последовательности. Этот процесс является основной причиной возникновения синдрома Ди Джорджи, а также родственных ему состояний, таких как велокардиофациальный синдром.

Размер удаленного фрагмента, как правило, составляет от 1,5 до 3 мегабаз и содержит от 30 до 50 генов. Хотя вариабельность в размере делеции существует, ключевые гены, отвечающие за основные проявления синдрома, находятся в так называемой «минимальной критической области».

Ключевые гены в критической области и их роль

Клинические проявления синдрома Ди Джорджи напрямую связаны с функцией генов, расположенных в удаленной области. Гетерогенность симптоматики у разных пациентов частично объясняется разным размером делеции и, следовательно, разным количеством утраченных генов. Однако некоторые гены играют особенно важную роль:

• Ген TBX1: Считается главным «виновником» многих проявлений синдрома. Этот ген кодирует транскрипционный фактор, который регулирует экспрессию других генов, ключевых для развития фарингеальных дуг. Мышиные модели с «выключенным» геном Tbx1 демонстрируют пороки сердца, тимуса и аномалии лицевого скелета, сходные с человеческим синдромом. Мутации только в этом гене могут вызывать некоторые симптомы СДДЖ.
• Ген CRKL: Является еще одним ключевым игроком. Он кодирует адапторный белок, участвующий в передаче сигналов в клетках, которые необходимы для правильного развития нескольких систем органов, включая сердце и черепно-лицевые структуры.
• Ген COMT: Его утрату связывают с повышенным риском развития поведенческих и психиатрических проблем, включая тревожность, расстройства аутистического спектра и повышенный риск психозов у взрослых, так как этот ген участвует в метаболизме нейромедиаторов, таких как дофамин.
• Гены DGCR8 и RTN4R: Также находятся в критической области и могут вносить вклад в неврологические и поведенческие аспекты заболевания.

Важно понимать, что проявления синдрома — это результат комбинированного эффекта гаплонедостаточности нескольких генов. Гаплонедостаточность означает, что одной копии гена (вторая утрачена при делеции) недостаточно для обеспечения нормальной функции. Это приводит к дисрупции множественных молекулярных путей, что и объясняет многогранность клинической картины.

Диагностика и значение генетического тестирования

Золотым стандартом диагностики синдрома Ди Джорджи является молекулярно-цитогенетическое исследование — флуоресцентная in situ гибридизация (ФИШ, FISH). Этот метод позволяет визуализировать конкретный участок хромосомы 22q11.2 и подтвердить наличие делеции. В современных протоколах все чаще используется хромосомный микроматричный анализ (ХМА), который не только выявляет микроделецию 22q11.2, но и может обнаружить другие, более редкие хромосомные аномалии со сходной клинической картиной, а также точнее определить размер делеции.

Генетическая диагностика имеет критически важное значение по нескольким причинам. Во-первых, она позволяет поставить точный диагноз, особенно у новорожденных с врожденными пороками сердца, где своевременное вмешательство спасает жизнь. Во-вторых, установление диагноза дает возможность прогнозировать потенциальные проблемы (например, гипокальциемию, иммунодефицит, особенности развития) и проводить их проактивный скрининг и мониторинг. В-третьих, генетическое консультирование семьи позволяет оценить риски повторения заболевания при последующих беременностях.

Взаимосвязь генотипа и фенотипа

Между конкретным размером делеции и тяжестью клинических проявлений существует сложная и не всегда прямая зависимость. У двух пациентов с делецией одинакового размера симптомы могут значительно различаться по выраженности. Это явление называется вариабельной экспрессивностью. Оно обусловлено влиянием генов-модификаторов, расположенных в других частях генома, а также факторами окружающей среды и, возможно, случайными событиями в процессе эмбриогенеза.

Тем не менее, установлено, что утрата гена TBX1 является основным драйвером сердечных аномалий и тимусной недостаточности. Аномалии нёба и особенности поведения могут быть результатом комбинированного эффекта потери нескольких генов. Понимание этих взаимосвязей продолжает углубляться благодаря научным исследованиям, что в перспективе может привести к разработке таргетных методов коррекции последствий делеции.

Список литературы

1. Демикова Н.С., Лапина А.С., Воинова В.Ю. и соавт. Синдром Ди Джорджи (делеция 22q11.2): клинико-молекулярно-генетические параллели // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2017. — Т. 62. — № 3. — С. 29–36.
2. Баранов В.С., Кузнецова Т.В. Цитогенетика эмбрионального развития человека: Научно-практические аспекты. — 2-е изд. — СПб.: Издательство Н-Л, 2007. — 640 с.
3. Bassett A.S., McDonald-McGinn D.M., Devriendt K., et al. Practical guidelines for managing patients with 22q11.2 deletion syndrome // The Journal of Pediatrics. — 2011. — Vol. 159(2). — P. 332–339.
4. McDonald-McGinn D.M., Sullivan K.E., Marino B., et al. 22q11.2 deletion syndrome // Nature Reviews Disease Primers. — 2015. — Vol. 1. — Article number: 15071.
5. Scambler P.J. 22q11 deletion syndrome: a role for TBX1 in pharyngeal and cardiovascular development // Pediatric Cardiology. — 2010. — Vol. 31(3). — P. 378–390.
6. Федеральные клинические рекомендации по оказанию медицинской помощи детям с синдромом Ди Джорджи (делеция 22q11.2). — М., 2014.
7. Козлова С.И., Демикова Н.С., Семанова Е.М., Блинникова О.Е. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование: Атлас-справочник. — 3-е изд. — М.: Практика, 2015. — 1008 с.