Мутация в гене WAS как причина развития синдрома Вискотта-Олдрича

Мутация в гене WAS является единственной и прямой причиной развития синдрома Вискотта — Олдрича — редкого наследственного заболевания, которое проявляется сочетанием иммунодефицита, тромбоцитопении и экземы. Этот ген кодирует специальный белок (WASP), который играет критически важную роль в работе клеток иммунной системы и тромбоцитов. Понимание природы этой генетической поломки позволяет не только точно диагностировать заболевание, но и открывает пути для современных методов лечения, включая трансплантацию костного мозга и генную терапию.

Что представляет собой ген WAS и его роль в организме

Ген WAS расположен на коротком плече X-хромосомы и содержит инструкции для синтеза белка WASP (белок синдрома Вискотта — Олдрича). Этот белок действует как молекулярный регулятор, управляя внутренним скелетом (цитоскелетом) кровяных клеток. Цитоскелет — это динамичная сеть волокон, которая позволяет клеткам менять форму, двигаться и взаимодействовать с другими клетками. Нормальная работа белка WASP абсолютно необходима для правильного функционирования двух ключевых типов клеток: лимфоцитов (клеток иммунной системы) и тромбоцитов (клеток, отвечающих за свертывание крови).

В лимфоцитах белок WASP обеспечивает их способность формировать специфические контакты с другими клетками, распознавать чужеродные агенты и запускать иммунный ответ. В тромбоцитах этот белок регулирует их размер и форму, что напрямую влияет на способность останавливать кровотечение. Таким образом, мутация в гене WAS приводит к сбою в работе цитоскелета, что и лежит в основе всех проявлений синдрома Вискотта — Олдрича: неспособности эффективно бороться с инфекциями, склонности к кровоточивости и воспалительных поражений кожи.

Типы мутаций в гене WAS и их влияние на тяжесть заболевания

Не все мутации в гене WAS одинаковы. Конкретный тип генетической поломки во многом определяет, сколько функционального белка сможет производить клетка, а следовательно, и тяжесть течения синдрома Вискотта — Олдрича. Выделяют несколько основных типов мутаций, каждая из которых по-разному нарушает производство или функцию белка WASP.

Наиболее тяжелые формы заболевания, классический синдром Вискотта — Олдрича, обычно связаны с так называемыми «нулевыми» мутациями. К ним относятся нонсенс-мутации (которые создают преждевременный стоп-кодон) и крупные делеции (когда часть гена утрачена). При таких мутациях белок WASP не производится вообще, что приводит к полному отсутствию его функции и самым серьезным проявлениям болезни.

Миссенс-мутации, при которых происходит замена лишь одной аминокислоты в белке, часто связаны с более мягкими формами заболевания, такими как X-сцепленная тромбоцитопения. В этих случаях белок производится, но его функция может быть частично сохранена, хотя и нарушена. Прогноз для пациента напрямую зависит от типа мутации, поэтому генетическое тестирование является обязательным этапом диагностики, позволяя не только подтвердить диагноз, но и спрогнозировать возможное развитие болезни.

Механизм развития синдрома Вискотта — Олдрича из-за мутации гена

Мутация в гене WAS запускает каскад нарушений на клеточном уровне, который и объясняет всю сложную клиническую картину синдрома Вискотта — Олдрича. Все симптомы заболевания являются прямым следствием дисфункции цитоскелета в определенных клетках.

Нарушение работы тромбоцитов происходит из-за того, что без функционального белка WASP они не могут поддерживать свою нормальную дискоидную форму и значительно уменьшаются в размерах (микротромбоцитоз). Эти маленькие и дефектные тромбоциты быстрее разрушаются в селезенке (что приводит к тромбоцитопении — снижению их количества) и хуже выполняют свою основную функцию — образование тромба для остановки кровотечения. Этим объясняется склонность к кровоточивости, которая является одним из первых признаков болезни.

Иммунодефицит развивается из-за сбоя в работе T- и B-лимфоцитов. Без управления со стороны белка WASP эти клетки не могут правильно формировать иммунный синапс — специализированную зону контакта с инфицированной или раковой клеткой. В результате нарушается процесс распознавания патогенов, выработки антител и координации иммунного ответа. Организм становится беззащитным перед бактериальными, вирусными и грибковыми инфекциями, которые протекают тяжело и рецидивируют. Кроме того, дисфункция иммунной системы повышает риск развития аутоиммунных осложнений и онкологических заболеваний, в частности лимфом.

Наследственный характер мутации и к кому обращаться за диагностикой

Синдром Вискотта — Олдрича наследуется по X-сцепленному рецессивному типу. Это означает, что мутировавший ген WAS расположен на X-хромосоме. Поскольку у мужчин только одна X-хромосома (кариотип XY), то даже одной мутации достаточно для развития заболевания. Женщины являются носителями мутации (у них две X-хромосомы, кариотип XX), и болезнь у них проявляется крайне редко, так как вторая, здоровая копия гена обычно компенсирует дефект.

Сын, рожденный от женщины-носительницы, с вероятностью 50% унаследует мутантную X-хромосому и будет болен. Дочь с вероятностью 50% также унаследует мутацию и станет носительницей, как и ее мать. Больной мужчина передаст мутантную X-хромосому всем своим дочерям (они обязательно будут носительницами), но никогда — сыновьям (так как сыновья получают от отца Y-хромосому).

При подозрении на синдром Вискотта — Олдрича диагностикой занимается команда специалистов: педиатр, иммунолог, гематолог и генетик. Диагностический путь начинается с анализа крови, где обнаруживают характерную триаду: снижение количества и размера тромбоцитов, а также отклонения в иммунограмме (снижение уровня IgM при часто повышенном IgG и IgA). Окончательный диагноз устанавливается с помощью молекулярно-генетического исследования — секвенирования гена WAS для выявления конкретной мутации. Это исследование также необходимо для проведения пренатальной диагностики в семьях с известным риском.

Современные подходы к лечению, обусловленному мутацией гена WAS

Лечение синдрома Вискотта — Олдрича направлено на коррекцию последствий генетической поломки, поскольку саму мутацию в настоящее время невозможно исправить с помощью лекарств. Терапия носит комплексный характер и включает профилактику и лечение инфекций, контроль кровоточивости и, по возможности, радикальное устранение причины — дефектных кроветворных клеток.

Единственным методом, способным радикально излечить заболевание, является аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (костного мозга). Эта процедура позволяет заменить кроветворную систему пациента на здоровую, донорскую, клетки которой будут производить нормальный белок WASP. Успех трансплантации напрямую зависит от возраста пациента и наличия полностью совместимого донора (чаще всего им является брат или сестра).

Для пациентов, которым трансплантация по каким-либо причинам невозможна, применяется симптоматическая терапия. Она может включать:

• Профилактический прием антибиотиков и противогрибковых препаратов для предотвращения инфекций.
• Внутривенные введения иммуноглобулинов для пассивной иммунизации.
• Переливания тромбоцитарной массы при угрожающих жизни кровотечениях.
• Местную терапию для контроля экземы.
• В случае выраженной аутоиммунной реакции — применение иммуносупрессивных препаратов.

Перспективным направлением является генная терапия, при которой собственные кроветворные клетки пациента извлекаются, «исправляются» с помощью вирусного вектора, несущего здоровую копию гена WAS, и возвращаются обратно в организм. Этот метод уже показал обнадеживающие результаты в клинических исследованиях и может стать альтернативой для пациентов без подходящего донора для трансплантации.

Список литературы

1. Румянцев А. Г., Масчан А. А., Павлов А. Д. Детская гематология. Национальное руководство. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. — С. 432–438.
2. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению первичных иммунодефицитов. — М.: Союз педиатров России, 2018.
3. Озерова О. Е., Щербина А. Ю. Наследственные иммунодефициты у детей. — М.: Медпрактика-М, 2007. — 244 с.
4. Notarangelo L. D., Ochs H. D. WASP and the phenotypic range associated with deficiency // Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology. — 2005. — Vol. 5(6). — P. 485–490.
5. Clinical Immunology: Principles and Practice, 5th Edition / Edited by R. R. Rich, T. A. Fleisher, W. T. Shearer et al. — Elsevier, 2019.
6. ВОЗ. Первичные иммунодефицитные заболевания: Отчет комитета экспертов ВОЗ. — Женева, 2016.