Ключевая роль нейтрофилов в защите от грибковых инфекций Candida и Aspergillus

Нейтрофилы, или нейтрофильные гранулоциты, являются первым и одним из самых важных элементов врожденного иммунитета в борьбе с грибковыми патогенами, такими как Candida и Aspergillus. Эти белые кровяные тельца действуют как высокомобильные клетки-солдаты, немедленно реагируя на внедрение грибков и запуская каскад защитных механизмов, которые либо уничтожают угрозу, либо сдерживают ее распространение до подключения других звеньев иммунной системы. Понимание их функций объясняет, почему снижение количества или нарушение работы нейтрофилов является ключевым фактором риска развития тяжелых, угрожающих жизни микозов.

Что представляют собой нейтрофилы и их роль в иммунитете

Нейтрофилы — это самый многочисленный тип лейкоцитов, циркулирующих в крови, основная задача которых заключается в фагоцитозе — поглощении и уничтожении чужеродных агентов. Они постоянно патрулируют организм и являются первой линией обороны. При контакте с грибковыми клетками, будь то дрожжеподобные грибы рода Candida или плесневые грибы Aspergillus, нейтрофильные гранулоциты активируются и мигрируют из кровеносного русла непосредственно в очаг инфекции. Скорость их реакции измеряется минутами, что критически важно для предотвращения колонизации и инвазивного роста патогена.

Механизмы противогрибковой защиты нейтрофилов

Защита от грибков осуществляется нейтрофилами через три главных, взаимодополняющих механизма: фагоцитоз, дегрануляцию и образование нейтрофильных внеклеточных ловушек (НВЛ). Каждый из этих процессов нацелен на уничтожение патогена разными способами, что делает нейтрофилы универсальными бойцами.

Фагоцитоз заключается в поглощении грибковой клетки с последующим ее уничтожением внутри специальной пузырьковой структуры — фагосомы. Внутри фагосомы в действие вступают активные формы кислорода (АФК) и мощные антимикробные пептиды из гранул, которые разрушают клеточную стенку гриба и убивают его.

Дегрануляция — это процесс выброса содержимого внутриклеточных гранул наружу, в межклеточное пространство. Эти гранулы содержат ферменты (например, миелопероксидазу, эластазу) и белки (лактоферрин, дефензины), которые напрямую повреждают грибковые гифы и споры, препятствуя их распространению.

Нейтрофильные внеклеточные ловушки (НВЛ) — это уникальный механизм, при котором ядро нейтрофила деконденсируется, а его ДНК в комплексе с антимикробными белками выбрасывается наружу, образуя сеть. Эта сеть физически захватывает крупные, труднофагоцитируемые структуры, например, гифы Aspergillus, лишая их подвижности и подвергая воздействию высокой концентрации антимикробных факторов.

Взаимодействие с конкретными патогенами: Candida и Aspergillus

Тактика нейтрофилов варьируется в зависимости от морфологии и биологии грибкового патогена.

Против Candida albicans, который может существовать в виде дрожжевых клеток и гиф, нейтрофильные гранулоциты эффективно фагоцитируют отдельные дрожжевые клетки. Для уничтожения более крупных гиф они задействуют комбинацию фагоцитоза (на концах гиф), дегрануляции и НВЛ. Это не позволяет грибу перейти в инвазивную фазу.

Против Aspergillus fumigatus, чьи мелкие споры (конидии) легко проникают глубоко в легкие, нейтрофилы играют решающую роль. Они фагоцитируют прорастающие конидии. Если же конидия успела прорасти в гифу, именно нейтрофилы являются основными клетками, способными атаковать и разрушать эти крупные структуры с помощью НВЛ и дегрануляции, предотвращая их прорастание в кровеносные сосуды.

Факторы риска, связанные с нарушением функции нейтрофилов

Нарушение количества или функции нейтрофилов — главный фактор риска развития инвазивных грибковых инфекций. Это наглядно демонстрируют клинические наблюдения за пациентами с нейтропенией (снижением абсолютного числа нейтрофилов в крови).

К состояниям, резко повышающим риск, относятся:

• Химиотерапия онкологических заболеваний, подавляющая костный мозг.
• Гематологические злокачественные заболевания (лейкозы).
• Врожденные нейтропении и генетические дефекты, влияющие на функцию нейтрофилов (например, хроническая гранулематозная болезнь, при которой нарушена выработка АФК).
• Длительная терапия высокими дозами кортикостероидов, которая угнетает миграцию и функцию нейтрофильных гранулоцитов.

У таких пациентов инфекции, вызванные Candida и Aspergillus, протекают особенно тяжело, часто имеют молниеносное течение и высокую летальность, что подчеркивает незаменимую роль этих клеток.

Диагностическая значимость оценки состояния нейтрофилов

Оценка абсолютного числа и, в некоторых случаях, функциональной активности нейтрофилов является обязательным компонентом диагностического поиска у пациентов с рецидивирующими или тяжелыми грибковыми инфекциями. Это позволяет не только выявить причину иммунодефицита, но и скорректировать тактику лечения, например, назначить препараты, стимулирующие выход нейтрофилов из костного мозга (факторы роста).

Список литературы

1. Литвицкий П.Ф. Патофизиология: учебник для медицинских вузов. В 2 томах. — 5-е изд., перераб. и доп. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2020. — Т. 1. — С. 289-315.
2. Костюкович Е.И. Медицинская микология: руководство для врачей. — М.: Медицинское информационное агентство, 2016. — С. 45-58, 112-125.
3. Воробьев А.А. (ред.) Руководство по гематологии: в 3 томах. — М.: Ньюдиамед, 2005. — Т. 2. — С. 134-142.
4. Clinical Guidelines for the Diagnosis and Management of Invasive Aspergillosis. European Society for Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID), 2017.
5. Pappas P. G. и соавт. Clinical Practice Guideline for the Management of Candidiasis: 2016 Update by the Infectious Diseases Society of America // Clinical Infectious Diseases. — 2016. — Vol. 62, No. 4. — P. e1-e50.
6. Козлов Р.С. (ред.) Резистентность к антимикробным препаратам в России: официальный отчет. — Смоленск: МАКМАХ, 2021. — С. 78-84.
7. World Health Organization (WHO). Guidelines for the diagnosis, prevention and management of cryptococcal disease in HIV-infected adults, adolescents and children. — Geneva: WHO, 2018.