Механизмы отторжения трансплантата: сверхострое, острое и хроническое

Механизмы отторжения трансплантата представляют собой сложный иммунный ответ организма реципиента на пересаженный орган или ткань. Это основное осложнение в трансплантологии, которое классифицируется на три типа по времени развития и иммунологическим механизмам: сверхострое, острое и хроническое отторжение. Понимание этих процессов критически важно как для медицинских специалистов, так и для пациентов, поскольку оно определяет тактику профилактики, диагностики и лечения. Каждый тип имеет особый патогенез, клиническую картину и прогноз, что требует дифференцированного подхода на всех этапах трансплантационного процесса.

Сверхострое отторжение трансплантата

Сверхострое отторжение развивается в течение минут или первых часов после восстановления кровотока в трансплантате. Это катастрофическое осложнение, приводящее к немедленной и необратимой потере функции органа. Его механизм связан с гуморальным иммунитетом и предсуществующими у реципиента антителами против антигенов донора.

Основной причиной является наличие у реципиента заранее образованных антител против антигенов HLA (human leukocyte antigens — человеческие лейкоцитарные антигены) или антигенов системы ABO донора. Эти антитела могли появиться после предыдущих беременностей, переливаний крови или ранее перенесенных трансплантаций. При восстановлении кровообращения антитела немедленно связываются с эндотелием сосудов трансплантата, запуская каскад реакций системы комплемента и мощное свертывание крови. Это приводит к массовому тромбозу мелких сосудов, ишемии и некрозу ткани.

Клинически это проявляется резким нарушением функции пересаженного органа: почка перестает производить мочу, сердце теряет способность сокращаться, печень прекращает выполнять свои функции. К счастью, благодаря тщательному предтрансплантационному подбору донора и реципиента (перекрестная проба, типирование по HLA и системе ABO) этот тип отторжения в современной практике встречается крайне редко.

Острое отторжение трансплантата

Острое отторжение является наиболее распространенной формой и обычно возникает в период от нескольких дней до нескольких месяцев после трансплантации, хотя может случиться и позже. В его основе лежит клеточно-опосредованный иммунный ответ, при котором иммунные клетки реципиента атакуют клетки трансплантата.

Главными «исполнителями» являются T-лимфоциты реципиента. Они распознают чужеродные антигены HLA на клетках донорского органа как опасность. Это запускает их активацию, размножение и запуск цитотоксических реакций. Активированные T-клетки напрямую разрушают клетки трансплантата и выделяют цитокины, которые привлекают к месту реакции другие иммунные клетки (макрофаги, нейтрофилы), усиливая воспаление и повреждение ткани.

Симптомы зависят от типа пересаженного органа. Для почки это может быть снижение диуреза, повышение креатинина; для сердца — признаки сердечной недостаточности; для печени — рост уровня печеночных ферментов и билирубина. Ключевым методом подтверждения диагноза является биопсия трансплантата, которая показывает инфильтрацию ткани иммунными клетками. В отличие от сверхострого, острое отторжение в большинстве случаев обратимо при своевременном назначении или усилении иммуносупрессивной терапии.

Хроническое отторжение трансплантата

Хроническое отторжение развивается медленно, в течение месяцев и лет после трансплантации, и является основной причиной долгосрочной потери функции трансплантата. Это многофакторный процесс, ведущий к прогрессирующему фиброзу (рубцеванию) и сужению кровеносных сосудов органа.

Механизмы хронического отторжения сложны и до конца не изучены. В них участвуют как иммунологические, так и неиммунологические факторы. К иммунологическим относятся повторяющиеся эпизоды слабого острого отторжения и выработка антител против донора. К неиммунологическим — токсическое действие некоторых иммуносупрессоров (например, циклоспорина), гипертензия, гиперлипидемия, вирусные инфекции (например, цитомегаловирус).

Все эти факторы приводят к хроническому повреждению эндотелия сосудов. Организм пытается «залатать» эти повреждения, что в итоге вызывает избыточное разрастание гладкомышечных клеток в стенках сосудов и отложение соединительной ткани. Просвет сосудов сужается, что приводит к хронической ишемии и постепенному замещению функционирующей паренхимы органа фиброзной тканью. Клинически это проявляется медленным, неуклонным ухудшением функции трансплантата. К сожалению, этот процесс плохо поддается терапии и часто приводит к необходимости повторной трансплантации.

Сравнительная характеристика типов отторжения

Для наглядного понимания различий между тремя типами отторжения ниже представлена сравнительная таблица.

Факторы риска и стратегии профилактики

Профилактика отторжения начинается задолго до операции и продолжается всю жизнь реципиента. Стратегия кардинально различается для каждого типа.

Риск сверхострого отторжения сводится к минимуму на этапе подбора донора. Для этого проводятся:

• Типирование по системе ABO: группа крови донора и реципиента должна быть совместима.
• Типирование по HLA: определяются ключевые антигены тканевой совместимости.
• Реакция перекрестной совместимости (кросс-матч): сыворотка крови реципиента проверяется на наличие предсуществующих антител против лимфоцитов донора. Наличие таких антител является абсолютным противопоказанием к трансплантации.

Профилактика острого отторжения — это пожизненный прием комбинации иммуносупрессивных препаратов (например, такролимуса, микофенолата мофетила, кортикостероидов). Доза подбирается индивидуально, чтобы найти баланс между предотвращением отторжения и минимизацией побочных эффектов (инфекции, онкологические заболевания).

Для профилактики хронического отторжения стратегия комплексная. Помимо адекватной базовой иммуносупрессии, крайне важен тщательный контроль неиммунологических факторов: артериального давления, уровня холестерина и сахара в крови, а также профилактика вирусных инфекций. Регулярный мониторинг функции трансплантата позволяет вовремя выявить начинающиеся проблемы.

Список литературы

1. Шумаков В.И., Топузов Э.Э. Трансплантология. Клинические рекомендации. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016. — 560 с.
2. Международное руководство по ведению пациентов после трансплантации почки (KDIGO Clinical Practice Guideline for the Care of Kidney Transplant Recipients) // Kidney International Supplements. — 2009. — Vol. 76, № 109. — P. S1-S95.
3. Александров И.А., Абакумов М.М., Готье С.В. Иммунологические аспекты трансплантации органов. — М.: Медицина, 2005. — 336 с.
4. European Society for Organ Transplantation (ESOT). Core Syllabus in Transplantation. — 2021.
5. Федеральные клинические рекомендации по нефрологии / под ред. Е.М. Шилова, А.В. Смирнова, Н.Л. Козловской. — М., 2020.
6. Halloran P.F. Immunosuppressive Drugs for Kidney Transplantation // New England Journal of Medicine. — 2004. — Vol. 351. — P. 2715-2729.