Генетические причины болезни Дарье и роль мутации гена ATP2A2 в развитии

Генетические причины болезни Дарье, также известной как фолликулярный дискератоз, заключаются в мутациях гена ATP2A2. Это наследственное заболевание кожи, которое проявляется из-за нарушения работы клеточных механизмов, отвечающих за транспорт кальция. Понимание этой генетической основы является первым и самым важным шагом к принятию диагноза и пониманию природы симптомов, что позволяет выстроить правильную стратегию ведения заболевания и улучшить качество жизни.

Что такое болезнь Дарье с точки зрения генетики

С генетической точки зрения, фолликулярный дискератоз — это моногенное заболевание. Это означает, что его развитие провоцируется мутацией (изменением) в одном-единственном гене. В данном случае речь идет о гене ATP2A2. Важно сразу прояснить: болезнь Дарье не является инфекционной или заразной, не вызвана аллергией или неправильным уходом за кожей. Это врожденная особенность строения и функционирования клеток кожи, заложенная на уровне ДНК.

Нарушения, вызванные генетическим сбоем, приводят к дефектам в процессе ороговения (кератинизации) и нарушению связей между клетками эпидермиса. В результате на коже появляются характерные высыпания в виде плотных узелков (папул), которые могут сливаться в бляшки. Понимание того, что корень проблемы лежит в генетике, помогает пациентам и их семьям правильно воспринимать состояние, избегая чувства вины или поиска внешних «виновников» заболевания.

Ген ATP2A2 и его функция: ключ к пониманию заболевания

Чтобы понять, почему возникает болезнь Дарье, необходимо разобраться в работе гена ATP2A2 и его роли в организме. Этот ген несет в себе инструкцию для производства особого белка — фермента под названием сарко/эндоплазматическая ретикулумная Ca2+-АТФаза 2, или сокращенно SERCA2. Этот белок функционирует как микроскопический насос, который перекачивает ионы кальция из цитоплазмы клетки в специальное внутриклеточное хранилище — эндоплазматический ретикулум.

Правильный баланс кальция критически важен для здоровья клеток кожи (кератиноцитов). Он выполняет несколько ключевых функций:

• Обеспечение клеточной адгезии (сцепления). Ионы кальция необходимы для правильного формирования и функционирования десмосом — плотных межклеточных контактов, которые, как клей, скрепляют клетки кожи между собой, создавая прочный защитный барьер.
• Регуляция дифференцировки клеток. Кальций участвует в процессе созревания кератиноцитов, их постепенного продвижения к поверхности кожи и превращения в ороговевшие чешуйки.
• Контроль апоптоза (запрограммированной клеточной гибели). Баланс кальция помогает вовремя убирать старые и поврежденные клетки.

При мутации в гене ATP2A2 производится дефектный белок SERCA2. Этот «сломанный» насос не может эффективно закачивать кальций в хранилище. В результате концентрация кальция внутри клетки нарушается. Это приводит к тому, что десмосомы становятся слабыми, связи между клетками эпидермиса разрываются (этот процесс называется акантолиз), а процесс ороговения идет неправильно (дискератоз). Именно эти два явления — акантолиз и дискератоз — являются микроскопическими признаками болезни Дарье и причиной видимых кожных проявлений.

Механизм наследования: как передается болезнь Дарье

Болезнь Дарье передается по аутосомно-доминантному типу наследования. Это сложный термин, который описывает вполне определенный и предсказуемый механизм. Давайте разберем его по частям:

• Аутосомный: означает, что ген ATP2A2 расположен не на половых хромосомах (X или Y), а на одной из 22 парных аутосом. Следовательно, заболевание с одинаковой вероятностью встречается как у мужчин, так и у женщин.
• Доминантный: означает, что для развития заболевания достаточно иметь всего одну копию мутированного гена, полученную от одного из родителей. У каждого человека есть две копии каждого гена — одна от матери, другая от отца. Даже если вторая копия гена ATP2A2 полностью здорова, дефектная версия будет «доминировать» и вызывать проявления болезни.

Из этого следует прямой практический вывод для планирования семьи. Если один из родителей имеет болезнь Дарье (и, соответственно, одну мутантную копию гена), то вероятность передачи этого гена каждому из его детей составляет 50 %. Это можно сравнить с подбрасыванием монеты при каждой беременности: есть 50 % шанс, что ребенок унаследует мутацию, и 50 % шанс, что унаследует здоровую копию гена.

Для наглядности рассмотрим возможные сценарии наследования в таблице ниже.

Спонтанные мутации: когда болезнь Дарье возникает впервые в семье

Примерно в половине всех случаев фолликулярный дискератоз диагностируется у человека, чьи родители и другие родственники абсолютно здоровы. Это может вызывать недоумение и вопросы о точности диагноза. Такая ситуация объясняется явлением спонтанной, или de novo, мутации.

Спонтанная мутация — это новое генетическое изменение, которое возникает случайным образом в половой клетке (сперматозоиде или яйцеклетке) одного из здоровых родителей или на самой ранней стадии развития эмбриона. Это не означает, что родители сделали что-то не так; это случайное событие, которое невозможно предсказать или предотвратить. Как только такая мутация произошла, человек становится ее носителем и в дальнейшем может передать ее своим детям с той же 50%-ной вероятностью, как и в случае унаследованной формы болезни.

Почему проявления болезни Дарье так разнообразны: пенетрантность и экспрессивность

Пациенты и их родственники часто замечают, что тяжесть заболевания может сильно отличаться даже в пределах одной семьи. У одного человека могут быть обширные и болезненные высыпания, тогда как у другого — лишь незначительные изменения ногтей или единичные папулы. Это явление объясняется двумя генетическими понятиями: пенетрантностью и экспрессивностью.

• Пенетрантность — это процент людей с мутацией, у которых проявляются хоть какие-то признаки заболевания. Для болезни Дарье пенетрантность считается высокой и достигает почти 100 %. Это значит, что практически у каждого носителя мутации в гене ATP2A2 будут те или иные симптомы.
• Вариабельная экспрессивность — это степень и тяжесть проявлений заболевания. Именно она объясняет, почему симптомы так сильно различаются от человека к человеку. На экспрессивность могут влиять другие гены (генетический фон), а также внешние факторы-триггеры, такие как ультрафиолетовое излучение, жара, стресс, механическое трение кожи и прием некоторых лекарств. Таким образом, наличие мутации гарантирует проявление болезни, но то, насколько сильно она проявится, индивидуально.

Роль генетического тестирования в диагностике

В большинстве случаев диагноз «болезнь Дарье» ставится дерматологом на основании характерной клинической картины и данных биопсии кожи. Однако в спорных или атипичных случаях, а также для семейного консультирования, может быть рекомендовано генетическое тестирование.

Молекулярно-генетический анализ заключается в поиске мутаций в гене ATP2A2. Его проведение целесообразно для:

• Подтверждения диагноза. В случаях, когда симптомы нетипичны или схожи с другими кожными заболеваниями (например, с болезнью Хейли-Хейли или себорейным дерматитом).
• Дифференциальной диагностики. Помогает отличить фолликулярный дискератоз от других генодерматозов.
• Медико-генетического консультирования. Позволяет членам семьи, планирующим беременность, оценить риски рождения ребенка с данным заболеванием и принять взвешенное решение.

Подтверждение генетической природы заболевания дает пациенту и врачу полную уверенность в диагнозе, исключает дальнейшие диагностические поиски и позволяет сосредоточиться на подборе поддерживающей терапии для контроля симптомов и улучшения качества жизни.

Список литературы

1. Российское общество дерматовенерологов и косметологов. Федеральные клинические рекомендации по ведению больных болезнью Дарье. — М.: 2015. — 16 с.
2. Кубанова А. А. (ред.) Дерматовенерология: Клинические рекомендации. — М.: ДЭКС-Пресс, 2010. — 428 с.
3. Wolff K., Goldsmith L. A., Katz S. I., Gilchrest B. A., Paller A. S., Leffell D. J. (eds.) Fitzpatrick's Dermatology in General Medicine. 8th ed. New York: McGraw-Hill; 2012.
4. Bolognia J. L., Jorizzo J. L., Schaffer J. V. (eds.) Dermatology. 4th ed. Elsevier; 2018.
5. Burge S. M., Wilkinson J. D. Darier-White disease: a review of the clinical features in 163 patients. J Am Acad Dermatol. 1992 Jul;27(1):40–50.