Генетические аспекты болезни Гиршпрунга и риски для будущих детей

Болезнь Гиршпрунга, или врождённый аганглиоз толстой кишки, является серьёзным заболеванием, при котором отсутствуют нервные клетки (ганглии) в стенке части толстого кишечника, что приводит к нарушению его двигательной функции и хроническому запору. Понимание генетических аспектов болезни Гиршпрунга крайне важно для семей, столкнувшихся с этим диагнозом, а также для тех, кто планирует беременность и хочет оценить потенциальные риски для будущих детей. Хотя заболевание может возникать спорадически (случайно), во многих случаях оно имеет наследственную предрасположенность, обусловленную изменениями в определённых генах. Генетическое консультирование и своевременное тестирование позволяют оценить эти риски и принять информированные решения.

Почему возникает болезнь Гиршпрунга: роль генетики

Болезнь Гиршпрунга развивается из-за нарушения миграции нервных клеток (нейробластов) во время внутриутробного развития. Эти клетки должны сформировать ганглии, которые отвечают за нормальную перистальтику кишечника — волнообразные сокращения, продвигающие содержимое. Если миграция нарушается или клетки погибают, определённый участок кишки остаётся без иннервации, становится спазмированным и неспособным к расслаблению, что создаёт препятствие для прохождения каловых масс. В основе этого сложного процесса часто лежат генетические факторы.

Примерно у 70% детей с болезнью Гиршпрунга заболевание является изолированным, то есть не связано с другими пороками развития или синдромами. Остальные 30% случаев ассоциированы с различными генетическими синдромами или хромосомными аномалиями. Генетические изменения могут быть спонтанными (впервые возникшими в семье) или унаследованными от одного или обоих родителей, даже если родители сами не имеют явных проявлений болезни Гиршпрунга.

Основные гены, ассоциированные с болезнью Гиршпрунга

Исследования показали, что развитие болезни Гиршпрунга связано с мутациями во многих генах, которые контролируют формирование и миграцию нервных клеток. Наиболее изученным и часто встречающимся является ген RET. Мутации в гене RET обнаруживаются примерно у 50% всех пациентов с наследственной формой болезни Гиршпрунга и у 15–20% спорадических случаев.

Помимо гена RET, существуют и другие гены, изменения в которых также могут приводить к развитию БГ. Знание этих генов помогает специалистам проводить целенаправленное генетическое тестирование и более точно оценивать риски.

Приведём таблицу наиболее часто ассоциированных с болезнью Гиршпрунга генов:

Важно отметить, что даже при отсутствии выявленных мутаций в этих известных генах нельзя исключать генетическую предрасположенность, так как существуют и другие, менее изученные или ещё не открытые генетические факторы, а также полигенные или мультифакториальные механизмы.

Типы наследования болезни Гиршпрунга

Болезнь Гиршпрунга может наследоваться по-разному, что влияет на оценку рисков для будущих детей. Понимание конкретного типа наследования в вашей семье требует тщательного анализа родословной и, возможно, генетического тестирования.

• Аутосомно-доминантный тип наследования. Это означает, что для развития заболевания достаточно унаследовать одну изменённую копию гена от одного из родителей. При болезни Гиршпрунга этот тип наследования часто проявляется с неполной пенетрантностью, то есть не у всех носителей мутации развиваются симптомы заболевания, или симптомы могут быть выражены в разной степени. Ген RET является основным примером такого типа наследования. Если у одного из родителей есть мутация, каждый ребёнок имеет 50% шанс унаследовать эту мутацию.

• Аутосомно-рецессивный тип наследования. В этом случае для развития болезни Гиршпрунга необходимо унаследовать две изменённые копии гена — по одной от каждого родителя, которые сами являются бессимптомными носителями. Риск рождения больного ребёнка у двух носителей составляет 25% при каждой беременности. Гены EDNRB и EDN3 могут наследоваться таким образом.

• Спорадические случаи. Многие случаи болезни Гиршпрунга возникают спонтанно, без чёткой семейной истории. Это означает, что мутация произошла впервые у данного ребёнка и не унаследована от родителей. Даже в таких случаях могут быть обнаружены новые мутации в известных генах, таких как RET.

• Мультифакториальный тип наследования. Этот тип предполагает взаимодействие нескольких генов и факторов окружающей среды. Точные механизмы часто сложны и не до конца изучены, что затрудняет прогнозирование рисков.

• Синдромальные формы. Болезнь Гиршпрунга может быть частью более сложного генетического синдрома, такого как синдром Дауна (трисомия 21), синдром Ваарденбурга-Шах, синдром Множественной эндокринной неоплазии типа 2 (МЭН 2). В таких случаях наследование болезни Гиршпрунга определяется типом наследования соответствующего синдрома.

Риски для будущих детей при наличии болезни Гиршпрунга в семье

Когда в семье уже есть ребёнок с болезнью Гиршпрунга или кто-то из близких родственников страдает этим заболеванием, вопрос о рисках для будущих детей становится одним из ключевых. Эти риски значительно варьируются в зависимости от конкретной генетической ситуации в семье.

1. Степень поражения (длина аганглионарного сегмента). Чем длиннее поражённый сегмент кишки у первого ребёнка (например, тотальный аганглиоз), тем выше вероятность обнаружения генетической причины и, соответственно, выше риск повторения для будущих братьев и сестёр.

2. Семейный анамнез. Наличие других случаев болезни Гиршпрунга или ассоциированных синдромов у родственников первой или второй степени родства увеличивает риск.

3. Пол ребёнка. Болезнь Гиршпрунга чаще встречается у мальчиков, чем у девочек, но риск повторения в семье выше, если первая поражённая девочка. Это говорит о том, что для развития болезни у девочек может требоваться более серьёзная генетическая предрасположенность.

4. Выявленные генетические мутации. Если у пробанда (первого больного в семье) или у родителей были выявлены специфические мутации в генах (например, RET), то можно рассчитать точный риск повторения с помощью генетического консультирования.

Для лучшего понимания возможных сценариев рассмотрим типовые ситуации и риски:

• Если у одного ребёнка выявлена болезнь Гиршпрунга без семейного анамнеза и без идентифицированных мутаций: Риск для каждого последующего ребёнка составляет примерно 1–4%. Этот риск выше, чем в общей популяции (1:5000), что говорит о вероятности невыявленной генетической предрасположенности.

• Если у родителей выявлено носительство мутации в гене RET: Если у одного из родителей (даже бессимптомного) обнаружена мутация в гене RET, то риск рождения ребёнка с болезнью Гиршпрунга составляет до 50% при каждой беременности, учитывая неполную пенетрантность гена. Генетический консультант поможет уточнить этот риск.

• Если болезнь Гиршпрунга является частью синдрома (например, синдром Дауна): Риск повторения будет зависеть от генетики самого синдрома. Например, при трисомии 21 риск будет связан с риском рождения ребёнка с синдромом Дауна.

• Если оба родителя являются носителями рецессивной мутации (например, EDNRB): Риск рождения ребёнка с болезнью Гиршпрунга составляет 25% при каждой беременности.

Генетическое консультирование и диагностика

Генетическое консультирование — это важный шаг для всех семей, затронутых болезнью Гиршпрунга. Оно помогает получить исчерпывающую информацию о природе заболевания, возможных причинах, механизмах наследования и рисках для будущих поколений. Специалист-генетик анализирует родословную, медицинские данные и результаты обследований.

В рамках генетического консультирования могут быть предложены следующие виды диагностики:

1. Генетическое тестирование пробанда. Анализ ДНК ребёнка с болезнью Гиршпрунга позволяет выявить мутации в известных генах, таких как RET, EDNRB, EDN3 и других. Это первый и самый важный шаг для определения генетической основы заболевания в семье.

2. Тестирование родителей. Если у ребёнка обнаружена мутация, следующим этапом может быть тестирование родителей для определения, является ли мутация новой (спорадической) или унаследованной от одного из них. Даже если родители не имеют симптомов, они могут быть носителями мутации с неполной пенетрантностью.

3. Пренатальная диагностика. Если в семье выявлена специфическая генетическая мутация, возможна пренатальная диагностика во время последующих беременностей. Это может включать хорионбиопсию (обычно на 10–12 неделе беременности) или амниоцентез (на 15–20 неделе беременности) для анализа ДНК плода на наличие известной мутации. Важно обсудить возможность и целесообразность таких процедур с генетиком.

4. Преимплантационная генетическая диагностика (ПГД). Для пар, которые проходят процедуру экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), ПГД позволяет исследовать эмбрионы до их имплантации в матку и выбрать те, которые не несут известной патогенной мутации. Это сложная и дорогостоящая процедура, но она может быть вариантом для пар с высоким риском.

Решение о проведении генетического тестирования и пренатальной диагностики всегда является индивидуальным и должно приниматься семьёй после всестороннего обсуждения с генетиком. Важно помнить, что генетическая информация может быть сложной, и задача специалиста — предоставить её максимально понятно и этично.

Жизнь после диагноза: поддержка и планирование

Столкновение с диагнозом болезни Гиршпрунга может быть эмоционально тяжёлым для родителей. Однако современная медицина предлагает эффективные методы лечения, позволяющие детям с болезнью Гиршпрунга вести полноценную жизнь. Понимание генетических аспектов не только помогает в планировании будущих беременностей, но и может снять часть тревоги, объясняя причины произошедшего.

Основные шаги для поддержки и планирования:

• Обращение к генетику. Это ключевой специалист, который поможет разобраться в семейной истории, оценить риски и предложить оптимальный план действий.

• Психологическая поддержка. Важно не оставаться наедине со своими переживаниями. Общение с психологом, группами поддержки или другими семьями, столкнувшимися с подобным диагнозом, может оказать неоценимую помощь.

• Информированность. Чем больше вы знаете о болезни Гиршпрунга и её генетических аспектах, тем увереннее вы будете чувствовать себя в процессе принятия решений. Не стесняйтесь задавать вопросы врачам.

• Тщательное планирование будущих беременностей. Если вы планируете ещё детей, проработайте этот вопрос с генетиком и акушером-гинекологом. Они помогут выбрать наиболее подходящие методы скрининга и диагностики, если это необходимо.

Помните, что каждый случай болезни Гиршпрунга уникален, и индивидуальный подход к генетическому консультированию и планированию играет решающую роль. Ваша команда врачей, включая детского хирурга, педиатра и генетика, будет вашим надёжным партнёром на этом пути.

Список литературы

1. Исаков Ю.Ф., Дронов А.Ф. Детская хирургия: Национальное руководство. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. — С. 488–500.

2. Врождённые пороки развития толстой кишки у детей. Клинические рекомендации. Российская ассоциация детских хирургов. — 2017. Доступно на: https://www.radh.ru/upload/files/kl_recomendacii/VPR_tolstoy_kishki_u_detei_2017.pdf

3. Nelson Textbook of Pediatrics. 21st Edition / Edited by R.M. Kliegman, J.W. St. Geme. — Philadelphia: Elsevier, 2020. — P. 1952–1954.

4. Goyal N., Sagar S. Hirschsprung Disease. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK560759/

5. Omran M., El-Hossary R.M., El-Razek A.A., et al. Molecular genetics of Hirschsprung's disease. World J Clin Cases. 2017 Oct 16;5(10):372–381. doi: 10.12998/wjcc.v5.i10.372.