Генетическая природа нейрофиброматоза: почему возникает заболевание

Генетическая природа нейрофиброматоза заключается в мутации определенных генов, которые в норме контролируют рост клеток. Это состояние не связано с образом жизни, питанием или какими-либо факторами внешней среды во время беременности. Понимание причин возникновения заболевания является первым и важным шагом для семьи, столкнувшейся с этим диагнозом. Приблизительно в половине случаев нейрофиброматоз (НФ) передается по наследству от одного из родителей, а в другой половине случаев он возникает в результате новой, спонтанной генетической мутации, которой не было у родителей. Это означает, что заболевание может появиться в семье впервые.

Что такое нейрофиброматоз с точки зрения генетики

В основе нейрофиброматоза лежит поломка в генетическом коде. Чтобы понять механизм, представьте, что наши гены — это инструкции для производства белков, которые выполняют в организме различные функции. Некоторые белки работают как «тормоза» для клеточного деления, не давая клеткам расти бесконтрольно. Гены, ответственные за развитие НФ, как раз и кодируют такие белки-супрессоры (подавители) опухолевого роста.

Когда в одном из этих генов происходит мутация (ошибка в инструкции), производство функционального белка-супрессора нарушается. Клетка теряет свой «тормоз». В результате клетки, в первую очередь нервной ткани, начинают неконтролируемо делиться, что и приводит к формированию доброкачественных опухолей — нейрофибром и других характерных проявлений заболевания. Таким образом, нейрофиброматоз — это следствие потери контроля над ростом клеток из-за дефектного гена.

Два основных пути возникновения мутации

Существует два механизма, объясняющих появление мутации, вызывающей нейрофиброматоз. Понимание этих путей помогает семьям снять чувство вины и разобраться в рисках для будущих детей.

• Наследственная форма (около 50% случаев). Нейрофиброматоз наследуется по аутосомно-доминантному типу. Это означает, что для развития заболевания достаточно получить всего одну копию измененного гена от одного из родителей. Если у родителя есть НФ, то вероятность передачи мутации каждому ребенку составляет 50% при каждой беременности, независимо от пола ребенка. Важно понимать, что передача гена — это биологический процесс, который не зависит от воли или действий родителей.
• Спонтанная мутация, или мутация de novo (около 50% случаев). В этой ситуации заболевание возникает у ребенка, чьи родители здоровы и не имеют мутации в генах, связанных с нейрофиброматозом. Мутация происходит случайным образом в половой клетке (сперматозоиде или яйцеклетке) одного из родителей или на самых ранних стадиях развития эмбриона. Это случайное событие, которое невозможно предсказать или предотвратить. Для родителей, у которых появился ребенок с мутацией de novo, риск рождения следующего ребенка с таким же заболеванием не превышает общепопуляционный, то есть крайне низок.

Типы нейрофиброматоза и отвечающие за них гены

Существует несколько типов заболевания, наиболее распространенными из которых являются нейрофиброматоз 1-го и 2-го типов. Они вызываются мутациями в разных генах, что обусловливает различия в клинической картине. Ниже представлена сводная информация по основным типам.

Нейрофибромин (продукт гена NF1) и мерлин (продукт гена NF2) играют ключевую роль в регуляции клеточного цикла в нервных клетках и клетках их оболочек (шванновских клетках). Отсутствие или дефектность этих белков приводит к характерным для каждого типа нейрофиброматоза проявлениям: для НФ1 — это пятна «кофе с молоком» и нейрофибромы, для НФ2 — двусторонние опухоли слуховых нервов (вестибулярные шванномы).

Почему проявления нейрофиброматоза так сильно различаются

Даже в пределах одной семьи, где все члены являются носителями одной и той же мутации, симптомы заболевания могут кардинально отличаться. У одного человека могут быть лишь несколько кожных пятен, а у другого — множественные нейрофибромы и серьезные осложнения. Это явление в генетике называется вариабельной экспрессивностью.

Это означает, что наличие мутантного гена не определяет заранее тяжесть течения болезни. На то, как именно «проявит» себя ген, могут влиять другие генетические факторы (гены-модификаторы), а также случайные события на клеточном уровне. Именно поэтому невозможно точно предсказать, какими будут симптомы у конкретного ребенка, даже если известен диагноз его родителя. Для нейрофиброматоза 1-го типа также характерна почти полная пенетрантность, что означает, что к взрослому возрасту практически у всех носителей мутации проявятся те или иные признаки заболевания, пусть даже в минимальной степени.

Роль генетической диагностики в подтверждении диагноза

Диагноз нейрофиброматоза часто ставится на основе клинических критериев — то есть по совокупности характерных симптомов, которые врач выявляет при осмотре. Однако молекулярно-генетическое тестирование играет все более важную роль. Оно позволяет обнаружить конкретную мутацию в гене NF1 или NF2.

Проведение генетического анализа особенно важно в следующих ситуациях:

• Для подтверждения диагноза у детей раннего возраста, у которых еще не проявились все классические симптомы.
• В сложных или нетипичных случаях, когда клиническая картина вызывает сомнения.
• Для проведения пренатальной (до родов) или преимплантационной (до переноса эмбриона при ЭКО) диагностики в семьях, где уже есть случаи заболевания.
• Для дифференциальной диагностики с другими синдромами, имеющими схожие кожные проявления.

Подтверждение диагноза на генетическом уровне дает семье определенность и позволяет выстроить правильную стратегию наблюдения у специалистов для своевременного выявления и лечения возможных осложнений.

Список литературы

1. Клинические рекомендации «Нейрофиброматоз 1 типа у детей». Союз педиатров России. – 2016.
2. Петрухин А. С. Неврология детского возраста: учебник. – М.: Медицина, 2004. – 784 с.
3. Бочков Н. П. Клиническая генетика: учебник. – 4-е изд., доп. и перераб. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. – 592 с.
4. Legius E., Messiaen L., Wolkenstein P., et al. Revised diagnostic criteria for neurofibromatosis type 1 and Legius syndrome: an international consensus recommendation // Genetics in Medicine. – 2021. – Vol. 23(8). – P. 1506–1513.
5. Gutmann D. H., Ferner R. E., Listernick R. H., Korf B. R., Wolters P. L., Johnson K. J. Neurofibromatosis type 1 // Nature Reviews Disease Primers. – 2017. – Vol. 3. – Art. 17004.