Генетические причины болезни Маделунга: понять роль мутации в гене SHOX

Генетические причины болезни Маделунга в подавляющем большинстве случаев связаны с мутацией в гене SHOX. Эта деформация запястья, часто проявляющаяся в подростковом возрасте, не является следствием травмы или неправильного образа жизни, а заложена на уровне ДНК. Понимание роли гена Short stature homeobox (SHOX) позволяет не только установить точный диагноз, но и спрогнозировать риски для других членов семьи, а также выбрать правильную тактику ведения пациента. Эта врожденная аномалия развития костей предплечья приводит к характерному штыкообразному искривлению, которое может вызывать боль и ограничивать движения в лучезапястном суставе.

Что такое ген SHOX и почему он так важен для роста костей

Ген SHOX (от англ. Short stature homeobox) — это ключевой регулятор нормального развития скелета. Его можно представить как «главного архитектора», который отдает команды клеткам в зонах роста костей, особенно в конечностях. Нарушение его функции приводит к сбоям в этом сложном процессе, что и лежит в основе болезни Маделунга.

Основная задача гена SHOX — производить белок, который контролирует скорость и симметричность роста длинных трубчатых костей, таких как лучевая и локтевая кости предплечья. Этот ген расположен в уникальном месте — в псевдоаутосомной области половых X- и Y-хромосом. Это означает, что у каждого человека есть две рабочие копии этого гена, независимо от пола (одна на X-хромосоме, другая на Y-хромосоме у мужчин; две на X-хромосомах у женщин). Правильная «дозировка» белка SHOX критически важна: для нормального роста необходимо, чтобы обе копии гена работали исправно.

Как мутация в гене SHOX приводит к деформации Маделунга

Мутация в одной из двух копий гена SHOX приводит к состоянию, которое называется гаплонедостаточностью. Это означает, что в организме вырабатывается только половина необходимого количества белка-регулятора. Такого количества оказывается недостаточно для поддержания нормального роста костей предплечья.

Патологический процесс развивается следующим образом: из-за дефицита белка SHOX внутренняя часть зоны роста лучевой кости (ближе к локтевой кости) преждевременно закрывается или замедляет свой рост. В то же время наружная часть продолжает расти с нормальной скоростью. Это создает асимметрию: лучевая кость изгибается, укорачивается и поворачивается, как бы обхватывая локтевую кость. В результате локтевая кость оказывается относительно длиннее и смещается к тыльной стороне запястья, формируя видимый подкожный выступ. Именно этот комплекс изменений и создает характерную клиническую картину деформации Маделунга. Мутации могут быть разными: от потери целого фрагмента гена (делеции) до «опечатки» в одной точке его кода (точечные мутации), но результат остается одинаковым — снижение производства функционального белка.

Тип наследования мутаций гена SHOX и риск для будущих поколений

Мутации в гене SHOX наследуются по псевдоаутосомно-доминантному типу. Разберем, что это значит. Доминантный тип означает, что для развития заболевания достаточно унаследовать всего одну мутантную копию гена от одного из родителей. Псевдоаутосомный тип указывает на расположение гена на половых хромосомах, но тип наследования схож с тем, как если бы ген находился на обычной, неполовой хромосоме (аутосоме).

На практике это означает, что если у одного из родителей есть мутация в гене SHOX, то риск передачи этой мутации каждому ребенку составляет 50%, независимо от пола ребенка. Важно понимать, что наследуется не сама болезнь в ее конкретном проявлении, а предрасположенность к ней. У разных членов одной семьи степень выраженности симптомов может сильно отличаться — от минимальных рентгенологических изменений до выраженной деформации с болевым синдромом. Это явление называется вариабельной экспрессивностью. В некоторых случаях носитель мутации может вообще не иметь видимых признаков заболевания (неполная пенетрантность), но при этом все равно может передать измененный ген своим детям.

Вариативность проявлений: от дисхондростеоза Лери — Вейля до изолированной деформации

Дефицит белка SHOX может проявляться по-разному, формируя целый спектр состояний. Болезнь Маделунга может быть как самостоятельным, изолированным признаком, так и частью более широкого синдрома, известного как дисхондростеоз Лери — Вейля. Понимание этих различий важно для комплексной оценки состояния пациента.

Ниже представлена таблица, которая помогает разграничить эти два состояния, связанных с мутацией в гене SHOX.

Таким образом, дисхондростеоз Лери — Вейля представляет собой более системное проявление недостаточности SHOX, где деформация запястья является одним из ключевых, но не единственным симптомом.

Роль генетического тестирования в диагностике

Генетическое тестирование играет решающую роль в подтверждении диагноза и понимании первопричины деформации Маделунга. Если клинический и рентгенологический осмотр позволяет заподозрить патологию, то именно молекулярно-генетический анализ гена SHOX дает окончательный ответ.

Проведение такого анализа рекомендуется для достижения нескольких целей:

• Подтверждение диагноза. Выявление мутации в гене SHOX позволяет с полной уверенностью утверждать, что деформация имеет генетическую природу, и исключить другие возможные причины, например, последствия травмы.
• Дифференциальная диагностика. Симптомы, схожие с болезнью Маделунга, могут встречаться при других редких синдромах. Генетический тест помогает поставить точный диагноз.
• Прогнозирование и консультирование семьи. Зная о наличии мутации, можно оценить риск ее передачи будущим поколениям. Это позволяет проводить медико-генетическое консультирование для членов семьи, планирующих рождение детей.
• Определение тактики наблюдения. Подтвержденная SHOX-недостаточность требует внимания не только к запястьям, но и к росту ребенка в целом, что может повлиять на план его дальнейшего ведения.

Анализ обычно представляет собой взятие образца венозной крови, из которой выделяется ДНК для последующего исследования гена SHOX на наличие мутаций. Этот шаг вносит ясность, снимает тревогу, связанную с неизвестностью, и является важной частью современного подхода к ведению пациентов с деформацией Маделунга.

Список литературы

1. Волков М. В., Дедова В. Д. Детская ортопедия. — М.: Медицина, 1980. — 336 с.
2. Shapiro F., Forriol F. Madelung's Deformity: A Review // Journal of Pediatric Orthopaedics. — 2017. — Vol. 37(3). — P. 131–140.
3. Rappold G. A., Fukami M., Niesler B., et al. Deletions of the homeobox gene SHOX (short stature homeobox) are an important cause of growth failure in children with short stature // Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. — 1999. — Vol. 84(1). — P. 34–38.
4. Blaschke R. J., Rappold G. The pseudoautosomal regions, SHOX and disease // Current Opinion in Genetics & Development. — 2006. — Vol. 16(3). — P. 233–239.
5. Баиндурашвили А. Г., Камоско М. М., Сосненко О. Н. Врожденная деформация Маделунга у детей // Травматология и ортопедия России. — 2011. — № 2(60). — С. 136–141.