Факторы, влияющие на биодоступность лекарственных средств и их особенности

Биодоступность лекарственного средства — это ключевой параметр, определяющий, какая часть принятой дозы препарата попадает в системный кровоток в неизмененном виде и становится доступной для оказания терапевтического эффекта. От этого показателя напрямую зависит эффективность и безопасность лечения, так как даже правильно подобранный препарат может не сработать, если его биодоступность низка или непредсказуема. На этот комплексный параметр влияет множество взаимосвязанных факторов, которые можно разделить на три большие группы: связанные с самим препаратом, с организмом пациента и с процессом приема лекарства. Понимание этих факторов позволяет врачам оптимизировать терапию, а пациентам — осознанно подходить к лечению, строго следуя назначениям.

Физико-химические свойства лекарственного средства

Свойства самого лекарственного вещества являются фундаментальным фактором, определяющим его способность проникать через биологические барьеры. К ним относятся растворимость, липофильность, химическая стабильность и размер частиц.

Растворимость в воде и жирах — один из важнейших параметров. Чтобы всосаться, вещество должно сначала раствориться в жидкостях желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Высоколипофильные (жирорастворимые) соединения легче проникают через клеточные мембраны, но хуже растворяются в водной среде. Для многих современных препаратов низкая растворимость является основной проблемой, которую решают с помощью специальных технологий создания лекарственных форм. Химическая стабильность определяет, не разрушится ли действующее вещество под действием агрессивной среды желудка до того, как достигнет места всасывания. Размер частиц и кристаллическая форма также играют роль: чем мельче частицы, тем больше площадь поверхности для растворения и, как правило, выше биодоступность.

Лекарственная форма и технология производства

То, как произведен препарат — в виде таблетки, капсулы, раствора или мази, — кардинальным образом влияет на высвобождение и последующее всасывание активного вещества. Производители используют различные технологии для преодоления ограничений, связанных с физико-химическими свойствами.

Например, обычные таблетки должны распасться в желудке (этот процесс называется дезинтеграцией), а затем действующее вещество должно раствориться. Для веществ, разрушаемых в желудочном соке, создают кишечнорастворимые формы, которые высвобождают препарат только в кишечнике. Для препаратов с очень низкой растворимостью разрабатывают специальные формы: микронизированные (с ультра-мелкими частицами), липосомальные, или используют соли и эфиры действующего вещества с лучшими свойствами. Широко применяются технологии контролированного высвобождения, которые позволяют веществу высвобождаться постепенно, поддерживая постоянную концентрацию в крови и уменьшая частоту приема.

Пути введения лекарственных средств

Способ, которым препарат попадает в организм, является одним из главных факторов, определяющих его биодоступность. Пути введения делятся на энтеральные (через ЖКТ) и парентеральные (минуя ЖКТ).

При пероральном приеме (через рот) лекарство проходит самый сложный путь: оно должно преодолеть кислотную среду желудка, ферменты и микрофлору кишечника, а также печеночный барьер, где часть вещества может разрушиться (эффект «первого прохождения»). Поэтому биодоступность при таком приеме часто не достигает 100%. Парентеральные пути (внутривенный, внутримышечный, подкожный) позволяют доставить препарат напрямую в системный кровоток или в близлежащие ткани, минуя желудочно-кишечный тракт и печень. При внутривенном введении биодоступность считается равной 100%, так как все вещество сразу попадает в кровь. Наружные, ингаляционные и сублингвальные формы действуют локально или быстро всасываются через слизистые, также минуя агрессивную среду ЖКТ.

Влияние физиологического состояния организма

Индивидуальные особенности организма пациента вносят значительные коррективы в процесс всасывания лекарств. Эти факторы часто становятся причиной вариабельности действия одного и того же препарата у разных людей.

Скорость опорожнения желудка и моторика кишечника напрямую влияют, как быстро препарат достигнет зоны основного всасывания — тонкого кишечника. При замедленной моторике вещество дольше задерживается в желудке, что может привести к его разрушению. Кислотность желудочного сока влияет на стабильность вещества и его растворимость. Состояние слизистой оболочки ЖКТ, кровоснабжение кишечника и площадь его поверхности — ключевые параметры для процесса всасывания. Наличие сопутствующих заболеваний, таких как гастрит, синдром раздраженного кишечника или печеночная недостаточность, может серьезно нарушать ожидаемую фармакокинетику препарата. Возраст также является важным фактором: у пожилых людей часто снижена кислотность желудка и моторика кишечника, а у детей процессы всасывания и метаболизма еще не полностью сформированы.

Взаимодействие с пищей и другими препаратами

То, что мы едим и пьем, а также другие лекарства, принимаемые одновременно, могут кардинально изменить судьбу препарата в организме. Это самый управляемый фактор, на который можно повлиять, следуя инструкции.

Пища может как увеличивать, так и уменьшать биодоступность. Жирная еда, как правило, усиливает всасывание липофильных препаратов и замедляет опорожнение желудка. Клетчатка может сорбировать на себе некоторые вещества, уменьшая их доступность. Классический пример — взаимодействие антибиотиков тетрациклинового ряда с молочными продуктами: кальций, содержащийся в молоке, образует с антибиотиком нерастворимые комплексы, которые не всасываются. Лекарственное взаимодействие происходит на этапах всасывания, метаболизма или выведения. Антациды, снижающие кислотность желудка, могут помешать растворению некоторых таблеток. Другой препарат может ускорять или замедлять работу ферментов печени, ответственных за разрушение первого, что приведет к неожиданному снижению его эффективности или, наоборот, к опасному повышению концентрации и риску побочных эффектов.

Метаболизм при первом прохождении через печень

Эффект первого прохождения — это ключевое явление, значительно снижающее биодоступность многих препаратов при их пероральном приеме. После всасывания из кишечника кровь по воротной вене направляется прямиком в печень, где мощная ферментная система может значительно инактивировать лекарство еще до того, как оно попадет в общий кровоток.

Степень метаболизма при первом прохождении индивидуальна и зависит от активности печеночных ферментов, в первую очередь цитохрома P450. На эту активность влияют генетические факторы, пол, возраст, состояние печени и прием других лекарств — индукторов или ингибиторов этих ферментов. Для препаратов с высоким эффектом первого прохождения (например, нитроглицерин, пропранолол) пероральный прием часто неэффективен, и их назначают сублингвально, трансдермально или другими путями, позволяющими миновать печень. Понимание этого эффекта позволяет фармакологам рассчитывать терапевтическую дозу, которая будет значительно выше, чем доза при внутривенном введении, чтобы компенсировать потери в печени.

Генетические особенности пациента

Индивидуальный генетический профиль человека является фундаментальным фактором, определяющим активность ферментов, ответственных за метаболизм лекарств, и работу транспортеров, которые переносят вещества через клеточные мембраны.

Генетические вариации (полиморфизмы) в генах, кодирующих ферменты системы цитохрома P450, могут делать человека "быстрым" или "медленным" метаболизатором. У "быстрых" метаболизаторов стандартная доза препарата будет быстро разрушаться, приводя к отсутствию терапевтического эффекта. У "медленных" метаболизаторов, наоборот, препарат будет накапливаться, вызывая токсические реакции. Аналогичным образом работают генетические вариации в генах транспортеров, например, P-гликопротеина. Фармакогенетика — наука, изучающая эти взаимодействия, — постепенно входит в клиническую практику, позволяя подбирать лекарства и их дозы персонализированно, на основе генетического тестирования, чтобы максимизировать пользу и минимизировать риски лечения.

Список литературы

1. Кукес В.Г. Клиническая фармакология: учебник. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2017. — 1040 с.
2. Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия: Руководство для врачей. — 3-е изд. — М.: Универсум Паблишинг, 2010. — 608 с.
3. Лоуренс Д.Р., Бенитт П.Н. Клиническая фармакология: в 2 томах. Пер. с англ. — М.: Медицина, 2002.
4. Машковский М.Д. Лекарственные средства. — 16-е изд. — М.: Новая Волна, 2012. — 1216 с.
5. Харкевич Д.А. Фармакология: учебник. — 12-е изд. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2019. — 760 с.
6. WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. WHO Technical Report Series, No. 1033, 2021.
7. Федеральные клинические рекомендации по рациональному использованию лекарственных средств. — М.: Министерство здравоохранения РФ, 2022.