Методы оценки и измерения биодоступности лекарственных средств

Методы оценки и измерения биодоступности лекарственных средств являются фундаментальным инструментом в фармакологии и клинической практике, позволяющим определить, какая часть принятой дозы препарата достигает системного кровотока и с какой скоростью. Эта информация критически важна для обеспечения эффективности и безопасности терапии, а также для разработки новых лекарственных форм и дженериков. Понимание принципов и методологии этих исследований помогает специалистам делать обоснованные решения о выборе препаратов и их дозировках, что напрямую влияет на успех лечения.

Фармакокинетические методы оценки биодоступности

Фармакокинетические методы основаны на измерении концентрации лекарственного вещества или его метаболитов в биологических жидкостях организма, чаще всего в плазме крови, с течением времени. Эти подходы позволяют построить кривую «концентрация-время» и рассчитать ключевые параметры, характеризующие всасывание, распределение и элиминацию препарата.

Основным дизайном исследования является перекрестное, когда одна группа добровольцев последовательно получает исследуемый препарат и стандарт сравнения (чаще всего внутривенную форму того же вещества) с периодом «отмывки» между приемами. Это позволяет нивелировать влияние межиндивидуальных вариаций. Ключевыми рассчитываемыми параметрами являются площадь под кривой «концентрация-время» (ППК), которая отражает общее количество лекарства, попавшее в системный кровоток, и максимальная концентрация (Cmax) вместе со временем ее достижения (Tmax), характеризующие скорость всасывания. Относительная биодоступность (F) рассчитывается как отношение ППК исследуемого препарата к ППК стандартного, вводимого перорально.

Фармакодинамические методы измерения

В случаях, когда прямое измерение концентрации препарата в крови невозможно, неинформативно или чрезмерно дорого, применяются фармакодинамические методы. Эти подходы оценивают не сам препарат, а его фармакологический эффект, который должен быть измеримым, воспроизводимым и количественно связанным с дозой.

Классическим примером является измерение снижения протромбинового времени или МНО (международного нормализованного отношения) для оценки биодоступности непрямых антикоагулянтов, таких как варфарин. Другим примером может служить измерение изменения частоты сердечных сокращений или артериального давления для препаратов, влияющих на сердечно-сосудистую систему. Главным ограничением этого подхода является вариабельность индивидуального ответа организма, что может затруднить интерпретацию результатов и требует привлечения больших групп испытуемых для получения статистически значимых данных.

Сравнительная таблица ключевых параметров биодоступности

Для наглядного сравнения методов и интерпретации результатов исследований биодоступности полезно ориентироваться на следующие ключевые параметры:

Методы in vitro для прогнозирования биодоступности

Дороговизна и сложность клинических исследований in vivo стимулируют развитие методов in vitro, позволяющих с определенной долей вероятности прогнозировать биодоступность еще на доклинических этапах разработки лекарства. Эти методы не заменяют полноценных испытаний на людях, но служат важным инструментом скрининга и оптимизации лекарственных форм.

Наиболее распространенными являются модели, имитирующие растворение препарата в различных отделах желудочно-кишечного тракта. Аппараты, такие как USP-аппараты (аппараты по Фармакопее США) I (корзиночный) и II (лопастной), позволяют стандартизированно оценить скорость и степень высвобождения активного фармацевтического ингредиента из таблетки или капсулы в моделированной среде желудочного или кишечного сока. Установленная корреляция in vitro-in vivo (IVIVC) — корреляция между данными растворения in vitro и параметрами биодоступности in vivo — является мощным инструментом, позволяющим в дальнейшем контролировать качество серий препаратов по более простым тестам растворения.

Роль исследований биодоступности в регистрации дженериков

Одной из важнейших практических областей применения исследований биодоступности и биоэквивалентности является обоснование регистрации дженерических препаратов. Дженерик — это лекарственное средство, содержащее то же активное вещество в той же дозировке и лекарственной форме, что и оригинальный препарат (бренд).

Чтобы доказать терапевтическую эквивалентность дженерика, производитель должен провести исследование биоэквивалентности. Его цель — показать, что параметры биодоступности (ППК и Cmax) дженерика и оригинала статистически не отличаются более чем на допустимые 20-25% (в рамках 90% доверительного интервала). Такой подход основан на том, что если два препарата демонстрируют сходные фармакокинетические профили, то с высокой вероятностью они будут иметь сходную эффективность и безопасность. Это позволяет избежать дорогостоящих и длительных повторных клинических испытаний для каждого дженерика, обеспечивая при этом доступность качественных и доступных лекарств.

Факторы, влияющие на результаты измерений

На результаты измерений биодоступности может влиять множество факторов, которые необходимо строго контролировать в ходе исследования для получения достоверных и воспроизводимых данных. Игнорирование этих факторов может привести к значительным погрешностям и неверным выводам.

К физиологическим факторам относятся особенности моторики желудочно-кишечного тракта, pH в различных его отделах, наличие пищи (исследования часто проводятся натощак для унификации условий), индивидуальные вариации активности ферментов и транспортных систем (например, P-гликопротеина). К физико-химическим факторам относятся свойства самого препарата: размер частиц, кристаллическая форма (полиморфизм), растворимость, липофильность. Методологические факторы включают дизайн исследования (протокол забора крови, чувствительность и специфичность аналитического метода), а также соблюдение протокола добровольцами.

Список литературы

1. Белоусов Ю.Б., Гуревич К.Г. Клиническая фармакокинетика. Практика дозирования лекарств. — М.: Литтерра, 2015. — 304 с.
2. Кукес В.Г. Метаболизм лекарственных средств: научные основы персонализированной медицины. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016. — 304 с.
3. Guideline on the Investigation of Bioequivalence. CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1/ Corr **. European Medicines Agency, 2010.
4. Биофармацевтика и фармакокинетика: Введение. Под ред. В.И. Чуксанова. — М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2013. — 399 с.
5. Багалова М.В., Герасимов А.Н., Гладух Е.В. и др. Стандартные методы исследования биоэквивалентности лекарственных средств в Российской Федерации // Фармация. — 2015. — Т. 64, № 6. — С. 3-8.
6. Guidance for Industry: Bioavailability and Bioequivalence Studies Submitted in NDAs or INDs — General Considerations. U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, 2014.
7. Ших Е.В., Махова А.А. Биоэквивалентность лекарственных средств: от теории к практике. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. — 144 с.