Понять, как алкоголь разрушает клетки печени на молекулярном уровне

Понять, как алкоголь разрушает клетки печени на молекулярном уровне, — значит увидеть первопричину тяжелых заболеваний, таких как стеатоз, гепатит и цирроз. Печень является главным органом, ответственным за переработку (метаболизм) этанола. Именно в ходе этого процесса запускается каскад биохимических реакций, которые наносят прямой и косвенный вред гепатоцитам — основным клеткам печеночной ткани. Ключевыми виновниками повреждения выступают не столько сам спирт, сколько его токсичные продукты распада, в первую очередь ацетальдегид, и возникающий при этом окислительный стресс.

Основной удар по печени: метаболизм этанола и его токсичные продукты

Когда этанол попадает в печень, он подвергается переработке в несколько этапов. Этот процесс призван обезвредить токсичное вещество, но именно он и становится источником проблем. Существует несколько путей метаболизма алкоголя, но основной из них происходит с участием двух ферментов.

• Первый этап: превращение в ацетальдегид. С помощью фермента алкогольдегидрогеназы (АДГ) этанол окисляется до ацетальдегида. Ацетальдегид — это крайне токсичное и химически активное соединение, которое во много раз вреднее самого этанола. Именно его накопление вызывает большинство негативных эффектов, связанных с употреблением алкоголя.
• Второй этап: превращение в ацетат. Фермент альдегиддегидрогеназа (АЛДГ) превращает ядовитый ацетальдегид в относительно безопасное соединение — ацетат (уксусную кислоту). В дальнейшем ацетат распадается на углекислый газ и воду либо используется организмом в энергетическом обмене.

Проблема возникает, когда количество поступающего алкоголя превышает способность ферментной системы, в частности альдегиддегидрогеназы, его переработать. В результате в клетках печени накапливается высокотоксичный ацетальдегид, который и запускает разрушительные процессы. При хроническом употреблении алкоголя активируется и другой путь его переработки — микросомальная этанол-окисляющая система (МЭОС), которая также способствует образованию токсичных веществ.

Ацетальдегид: главный виновник клеточной гибели

Накопление ацетальдегида в гепатоцитах приводит к множественным повреждениям на клеточном уровне. Его высокая химическая активность позволяет ему вступать в реакцию с важнейшими молекулами, нарушая их структуру и функцию. Это приводит к цепной реакции, которая дестабилизирует всю работу клетки.

Вот основные механизмы его разрушительного действия:

• Образование белковых аддуктов. Ацетальдегид связывается с белками клетки, образуя так называемые аддукты. Это изменяет структуру белков, нарушая их функции. Страдают ферменты, структурные белки цитоскелета, белки-рецепторы на поверхности клетки. Это приводит к нарушению метаболизма, транспорта веществ и, в конечном счете, к гибели клетки.
• Повреждение ДНК. Ацетальдегид способен повреждать генетический материал клетки — ДНК. Это не только нарушает нормальное функционирование гепатоцита, но и значительно повышает риск развития рака печени (гепатоцеллюлярной карциномы).
• Нарушение целостности мембран. Атакуя белки и липиды клеточных мембран, ацетальдегид снижает их барьерную функцию, делая клетку уязвимой для внешних и внутренних повреждающих факторов.

Окислительный стресс: «ржавчина» для клеток печени

Окислительный (или оксидативный) стресс — это еще один мощный механизм повреждения печени при употреблении алкоголя. Сам процесс метаболизма этанола, как через систему алкогольдегидрогеназы, так и через МЭОС, сопровождается образованием большого количества активных форм кислорода (АФК), также известных как свободные радикалы. Говоря простым языком, АФК — это нестабильные молекулы, которые «воруют» электроны у других молекул, запуская цепную реакцию повреждений. Этот процесс можно сравнить с ржавчиной, которая разъедает металл.

Активные формы кислорода наносят ущерб всем компонентам клетки:

• Перекисное окисление липидов. АФК атакуют жиры (липиды), из которых состоят клеточные мембраны. Этот процесс нарушает целостность оболочки клетки и ее внутренних органелл, особенно митохондрий — «энергетических станций» клетки.
• Повреждение митохондрий. Нарушение работы митохондрий приводит к дефициту энергии в клетке и может запустить механизм апоптоза — программируемой клеточной смерти.
• Истощение антиоксидантной защиты. Для борьбы с активными формами кислорода в клетках есть собственная антиоксидантная система (например, глутатион). Хроническое употребление алкоголя приводит к истощению этих защитных ресурсов, делая гепатоциты беззащитными перед окислительным стрессом.

Нарушение энергетического обмена и накопление жира

Метаболизм этанола напрямую вмешивается в энергетический баланс клетки. Реакции, катализируемые алкогольдегидрогеназой и альдегиддегидрогеназой, приводят к избыточному образованию восстановленной формы кофермента НАДН (никотинамидадениндинуклеотид). Изменение соотношения НАД/НАДН нарушает ключевые метаболические пути в печени.

В первую очередь страдает обмен жиров. Высокий уровень НАДН подавляет окисление (расщепление) жирных кислот, которые являются основным источником энергии для печени. Одновременно с этим избыток «строительных блоков» от распада этанола стимулирует синтез новых жиров. В результате жирные кислоты, которые не могут быть расщеплены, накапливаются в гепатоцитах в виде капель жира. Это состояние называется стеатозом, или жировой дистрофией печени, и является первой стадией алкогольной болезни печени.

Каскад воспаления и путь к фиброзу

Поврежденные и гибнущие под действием ацетальдегида и окислительного стресса гепатоциты посылают сигналы тревоги. В ответ на эти сигналы в печень устремляются клетки иммунной системы, чтобы убрать «мусор» и бороться с повреждением. Это запускает процесс воспаления, известный как алкогольный гепатит. Если употребление алкоголя продолжается, воспаление становится хроническим.

Хроническое воспаление, в свою очередь, активирует особые клетки печени — звездчатые клетки (клетки Ито). В норме они хранят витамин А, но при постоянном повреждении они трансформируются и начинают в огромных количествах производить коллаген и другие белки соединительной ткани. Этот процесс называется фиброзом. По сути, нормальная печеночная ткань начинает замещаться грубой рубцовой тканью, как шрамом. По мере прогрессирования фиброза структура печени нарушается, что в итоге приводит к циррозу — необратимому состоянию, при котором орган теряет свою функцию.

Ключевые этапы повреждения печени алкоголем на клеточном уровне

Чтобы систематизировать понимание процесса, можно выделить основные стадии повреждения печени в зависимости от преобладающих молекулярных изменений. Важно понимать, что эти стадии могут пересекаться и не всегда идут строго последовательно.

Список литературы

1. Ивашкин В.Т., Маевская М.В. Алкогольно-вирусные заболевания печени. — М.: Литтерра, 2011. — 160 с.
2. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей: Руководство / Пер. с англ. под ред. З.Г. Апросиной, Н.А. Мухина. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2002. — 864 с.
3. Seitz H.K., Bataller R., Cortez-Pinto H., et al. Alcoholic liver disease // Nature Reviews Disease Primers. — 2018. — Vol. 4, № 1. — P. 16.
4. Management of alcohol-related liver disease: EASL Clinical Practice Guidelines // Journal of Hepatology. — 2018. — Vol. 69, № 1. — P. 154–181.
5. Всемирная организация здравоохранения. Глобальный доклад о положении в области алкоголя и здоровья, 2018 г. — Женева: ВОЗ, 2018.