Генетические причины анемии Даймонда-Блекфена: понимание роли мутаций

Генетические причины анемии Даймонда-Блекфена лежат в основе этого редкого врожденного заболевания, которое характеризуется неспособностью костного мозга производить достаточное количество эритроцитов — красных кровяных телец. Понимание роли специфических мутаций является ключом к точной диагностике, прогнозированию течения болезни и планированию семьи. В большинстве случаев анемия Даймонда-Блекфена (АДБ) вызвана мутациями в генах, которые кодируют рибосомальные белки — важнейшие компоненты клеточных «фабрик», отвечающих за синтез всех белков в организме. Нарушение в работе этих «фабрик» критически сказывается на развитии предшественников эритроцитов, приводя к их массовой гибели еще в костном мозге.

Что такое анемия Даймонда-Блекфена с точки зрения генетики

С генетической точки зрения, анемия Даймонда-Блекфена (АДБ) относится к группе заболеваний, называемых рибосомопатиями. Рибосомы — это микроскопические структуры внутри каждой клетки, которые отвечают за сборку белков из аминокислот, следуя инструкциям, записанным в генах. Можно представить рибосому как сборочный конвейер на заводе. Если одна из деталей этого конвейера (рибосомальный белок) бракованная из-за генетической мутации, весь процесс сборки может замедлиться или пойти неправильно. Проблема при анемии Даймонда-Блекфена заключается в том, что из-за мутации в одной из двух копий гена клетка производит примерно вдвое меньше нужного рибосомального белка. Этого оказывается недостаточно для нормальной сборки рибосом. Хотя этот дефект затрагивает все клетки организма, по не до конца изученным причинам наиболее чувствительными к нему оказываются именно эритроидные предшественники — клетки в костном мозге, из которых должны развиваться эритроциты. В результате их развитие останавливается на ранней стадии, и они погибают, не успев созреть. Это и приводит к состоянию, известному как парциальная красноклеточная аплазия — избирательному угнетению только красного ростка кроветворения.

Основные гены, связанные с АДБ, и их функции

На сегодняшний день идентифицировано более 20 генов, мутации в которых могут вызывать анемию Даймонда-Блекфена. Подавляющее большинство из них кодируют белки, входящие в состав малой или большой субъединиц рибосомы. Наиболее частые генетические причины заболевания представлены в таблице.

Важно отметить, что примерно у 25–30% пациентов с клиническим диагнозом АДБ с помощью стандартных генетических тестов не удается обнаружить мутацию ни в одном из известных генов. Это говорит о том, что существуют и другие, пока не открытые генетические причины этого заболевания или же они лежат в областях генов, которые сложно анализировать стандартными методами.

Как мутации приводят к развитию заболевания: механизмы наследования

Понимание типа наследования мутации имеет огромное значение для семьи, столкнувшейся с диагнозом анемии Даймонда-Блекфена. Существует два основных сценария передачи заболевания.

• Аутосомно-доминантное наследование. Это наиболее частый путь передачи АДБ, встречающийся примерно в 40–45% случаев. «Аутосомный» означает, что ген расположен не на половых хромосомах (X или Y), а «доминантный» — что для развития заболевания достаточно наличия мутации всего в одной из двух копий гена (одну копию мы получаем от матери, другую — от отца). Если один из родителей является носителем такой мутации, то риск передачи ее каждому ребенку составляет 50%, независимо от пола ребенка.
• Мутации de novo (новые мутации). Примерно в 55–60% случаев анемия Алмаза-Блекфена возникает у ребенка, чьи родители не имеют данного заболевания и не являются носителями мутации. Это происходит из-за новой, или спонтанной, мутации (de novo), которая возникла случайным образом в половой клетке (сперматозоиде или яйцеклетке) одного из родителей или на самой ранней стадии развития эмбриона. Важно понимать, что это случайное событие и родители в нем не виноваты. Однако для самого человека с мутацией de novo риск передать заболевание своим детям также составит 50%.

В очень редких случаях были описаны аутосомно-рецессивный и Х-сцепленный типы наследования, но они не являются типичными для АДБ.

Неполная пенетрантность и вариабельная экспрессивность: почему симптомы так различаются

Одной из сложностей в генетике анемии Даймонда-Блекфена является наличие таких феноменов, как неполная пенетрантность и вариабельная экспрессивность. Эти понятия помогают объяснить, почему болезнь проявляется у разных членов одной семьи по-разному.

Неполная пенетрантность — это ситуация, когда человек, унаследовавший мутантный ген, не имеет никаких клинических проявлений заболевания. Он может быть совершенно здоров, но при этом оставаться носителем мутации и с вероятностью 50% передать ее своим детям, у которых болезнь уже может проявиться в полной мере. Это объясняет, почему иногда АДБ как будто «пропускает» поколение.

Вариабельная экспрессивность означает, что даже у тех, у кого болезнь проявилась, ее тяжесть и набор симптомов могут сильно различаться. У одного пациента с мутацией в гене RPS19 может быть тяжелая анемия, требующая постоянных переливаний крови, и множественные врожденные пороки развития (например, аномалии строения пальцев или сердца). У другого человека с точно такой же мутацией может наблюдаться лишь легкая, бессимптомная анемия, а у третьего — только характерные изменения в анализах крови без необходимости в лечении. Причины такой вариабельности до конца не ясны и, вероятно, связаны с влиянием других генов и факторов окружающей среды.

Зачем нужно генетическое тестирование при анемии Даймонда-Блекфена

Проведение молекулярно-генетического анализа для выявления мутации при подозрении на АДБ является не просто формальностью, а важным диагностическим и прогностическим инструментом. Знание конкретной генетической причины помогает решить несколько ключевых задач.

• Подтверждение диагноза. Обнаружение патогенной мутации в одном из известных генов АДБ является «золотым стандартом» диагностики. Это позволяет однозначно отличить анемию Даймонда-Блекфена от других состояний со схожими симптомами, например от транзиторной эритробластопении детского возраста или других видов врожденной аплазии костного мозга.
• Прогнозирование течения болезни. Накопленные данные показывают, что некоторые генетические подтипы АДБ могут быть связаны с определенными особенностями течения заболевания. Например, мутации в некоторых генах ассоциированы с более высоким риском развития онкологических заболеваний в будущем, что требует более тщательного наблюдения.
• Медико-генетическое консультирование. Определение генетической причины позволяет семье получить точную информацию о риске повторения заболевания при будущих беременностях. Это дает возможность планировать семью, при необходимости прибегая к пренатальной или преимплантационной генетической диагностике.
• Подбор донора для трансплантации костного мозга. Если пациенту требуется трансплантация, очень важно проверить потенциальных родственных доноров (братьев, сестер, родителей) на носительство той же мутации. Трансплантация от бессимптомного носителя мутации не приведет к излечению.

Таким образом, генетическая диагностика при анемии Даймонда-Блекфена — это не просто поиск причины, а основа для построения долгосрочной стратегии ведения пациента и оказания помощи всей его семье.

Список литературы

1. Клинические рекомендации «Анемия Даймонда-Блэкфена». Разработчик: Национальное общество детских гематологов, онкологов. — Министерство здравоохранения Российской Федерации, 2020.
2. Румянцев А.Г., Масчан А.А., Жуковская Е.В. и др. Врожденные и приобретенные апластические анемии. В кн.: Руководство по детской гематологии. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2017. — С. 132–158.
3. Hoffman R, Benz EJ, Silberstein LE, et al., eds. Hematology: Basic Principles and Practice. 7th ed. Elsevier; 2018.
4. Vlachos A, Muir E. How I treat Diamond-Blackfan anemia. Blood. 2010;116(19):3715–3723.
5. Narla A, Vlachos A, Lipton JM. Diamond Blackfan Anemia. In: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, et al., editors. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2024. Updated 2021 Jun 17.