Связь пароксизмальной ночной гемоглобинурии и апластической анемии

Связь пароксизмальной ночной гемоглобинурии и апластической анемии — это не случайное совпадение, а проявление глубокого внутреннего родства этих двух редких заболеваний крови. Оба состояния возникают из-за повреждения стволовых клеток костного мозга, но проявляются по-разному. Понимание этой взаимосвязи критически важно, так как нередко апластическая анемия (АА) становится фоном, на котором со временем развивается пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ). Этот процесс не является внезапным, а представляет собой эволюцию заболевания на клеточном уровне, которую можно и нужно отслеживать.

Что объединяет апластическую анемию и ПНГ

В основе обоих заболеваний лежит проблема с гемопоэтическими стволовыми клетками. Это, по сути, «материнские» клетки, находящиеся в костном мозге и дающие начало всем клеткам крови: эритроцитам (переносят кислород), лейкоцитам (борются с инфекциями) и тромбоцитам (отвечают за свертывание). При апластической анемии костный мозг по разным причинам, чаще всего из-за атаки собственной иммунной системы, перестает производить достаточное количество этих клеток. Он становится «пустым», что приводит к дефициту всех трех типов кровяных клеток — состоянию, называемому панцитопенией.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия также начинается на уровне стволовой клетки. В одной из них происходит специфическая генетическая мутация в гене PIGA. Эта мутация не врожденная, а приобретенная в течение жизни. Из-за нее на поверхности всех клеток-потомков (эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов) исчезают особые белки, которые защищают их от разрушения компонентами иммунной системы (системой комплемента). Таким образом, общим для АА и ПНГ является то, что оба состояния представляют собой костномозговую недостаточность, то есть нарушение нормального кроветворения.

Механизм развития пароксизмальной ночной гемоглобинурии на фоне АА

Появление ПНГ у пациента с апластической анемией — это классический сценарий развития событий. Механизм этого процесса можно описать как своего рода «эволюционный отбор» внутри костного мозга. У здорового человека мутации в гене PIGA могут возникать спонтанно, но такие дефектные клетки не имеют преимуществ и быстро исчезают. Однако в условиях апластической анемии ситуация меняется кардинально.

Считается, что при АА иммунная система атакует и уничтожает здоровые стволовые клетки. Стволовые клетки с мутацией PIGA по какой-то причине оказываются менее уязвимыми для этой атаки. Они получают своего рода «преимущество в выживании». Пока иммунная система подавляет нормальное кроветворение, мутантные (ПНГ) клетки начинают размножаться и постепенно занимают опустевший костный мозг. Этот процесс называется клональной экспансией.

В результате у человека с изначально «пустым» костным мозгом (как при апластической анемии) кроветворение частично восстанавливается, но уже за счет патологических ПНГ-клеток. Важно понимать: ПНГ в данном случае не является осложнением лечения АА, а скорее естественным развитием основного заболевания в специфических условиях иммунной агрессии.

Клинические проявления: как распознать появление ПНГ при апластической анемии

Пациенты с апластической анемией находятся под постоянным наблюдением, но появление симптомов ПНГ требует особого внимания. Так как при АА уже наблюдаются слабость, одышка и бледность из-за низкого уровня эритроцитов (анемии), новые признаки могут быть не сразу замечены. Однако есть несколько ключевых моментов, указывающих на возможное развитие пароксизмальной ночной гемоглобинурии.

Вот на какие симптомы следует обратить внимание:

• Гемолиз. Это процесс разрушения эритроцитов. Его главный признак — изменение цвета мочи. Она может становиться темной, вплоть до черной (особенно по утрам), из-за попадания в нее гемоглобина из разрушенных эритроцитов. Также может появиться легкая желтушность кожи и склер.
• Тромбозы. Это образование сгустков крови (тромбов) в сосудах, что является самым опасным проявлением ПНГ. Тромбозы могут возникать в самых нетипичных местах: венах печени, головного мозга, брюшной полости. Любые внезапные боли в животе, отеки ног, головные боли должны насторожить.
• Снижение функции почек. Хронический гемолиз может со временем повреждать почки.
• Спазмы гладкой мускулатуры. Свободный гемоглобин в крови связывает оксид азота, что может приводить к болям в животе, затруднению глотания или эректильной дисфункции у мужчин.

Диагностический поиск: что такое ПНГ-клон и зачем его искать

Подтвердить или исключить развитие пароксизмальной ночной гемоглобинурии позволяет специальный анализ крови — высокочувствительная проточная цитометрия. Этот метод позволяет подсчитать, какой процент клеток крови (обычно оценивают на гранулоцитах и моноцитах) не имеет на своей поверхности защитных белков. Эта популяция клеток и называется ПНГ-клоном.

Наличие небольшого ПНГ-клона (менее 1%) может обнаруживаться у многих пациентов с апластической анемией, и это не всегда означает, что у них разовьется клинически значимая ПНГ с гемолизом и тромбозами. Однако регулярный мониторинг размера клона обязателен. Если клон начинает расти, это сигнал для врача о том, что болезнь эволюционирует. Диагноз клинически значимой ПНГ обычно ставится при большом размере клона и наличии симптомов гемолиза.

Важно отметить, что, несмотря на слово «клон», это состояние не является злокачественным заболеванием, таким как лейкоз. Клон — это группа клеток, произошедших от одной-единственной клетки-предшественницы, в данном случае — от стволовой клетки с мутацией в гене PIGA.

Сценарии взаимосвязи: от АА к ПНГ и наоборот

Взаимоотношения между апластической анемией и пароксизмальной ночной гемоглобинурией могут складываться по-разному, формируя несколько клинических картин. Для лучшего понимания их можно представить в виде таблицы.

Вот основные клинические варианты на стыке этих двух заболеваний:

Прогностическое значение связи АА и пароксизмальной ночной гемоглобинурии

На первый взгляд может показаться, что развитие второго тяжелого заболевания на фоне первого — это плохой знак. Однако в гематологии все не так однозначно. Обнаружение ПНГ-клона у пациента с апластической анемией может иметь и положительное прогностическое значение. Это связано с механизмом развития болезни.

Пациенты с АА, у которых обнаруживается ПНГ-клон, часто лучше отвечают на иммуносупрессивную терапию — основной метод лечения апластической анемии, направленный на подавление атаки иммунной системы на костный мозг. Наличие ПНГ-клона как бы подтверждает, что в основе заболевания лежит именно иммунный механизм, против которого и направлено лечение. Таким образом, небольшой ПНГ-клон может быть предиктором (предсказателем) хорошего ответа на терапию и более благоприятного течения апластической анемии. Тем не менее, такие пациенты требуют пристального наблюдения из-за риска роста клона и развития уже клинической картины ПНГ с ее осложнениями.

Список литературы

1. Клинические рекомендации «Апластическая анемия». Национальное гематологическое общество, 2021.
2. Клинические рекомендации «Пароксизмальная ночная гемоглобинурия». Национальное гематологическое общество, 2022.
3. Руководство по гематологии: в 3 т. / под ред. А.И. Воробьева. — 3-е изд., перераб. и доп. — М.: Ньюдиамед, 2005.
4. Hoffman R, Benz EJ, Silberstein LE, et al., eds. Hematology: Basic Principles and Practice. 7th ed. Elsevier; 2018.
5. Hill A, DeZern AE, Kinoshita T, Brodsky RA. Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria. Nat Rev Dis Primers. 2017;3:17028.
6. Guidelines for the diagnosis and management of aplastic anaemia. British Society for Standards in Haematology. Br J Haematol. 2015;172(2):187-207.