Особенности пароксизмальной ночной гемоглобинурии у детей

Особенности пароксизмальной ночной гемоглобинурии у детей требуют особого внимания как со стороны родителей, так и врачей. Это редкое, приобретенное (не наследственное) заболевание крови, которое возникает из-за мутации в стволовой клетке костного мозга. В результате этой мутации на поверхности клеток крови, в первую очередь эритроцитов, исчезают защитные белки. Это делает их уязвимыми для атаки со стороны собственной иммунной системы (системы комплемента), что приводит к их преждевременному разрушению — процессу, известному как гемолиз. Понимание специфики течения ПНГ в детском возрасте является ключом к своевременной диагностике и правильному ведению маленьких пациентов.

Что такое пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ)

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия — это хроническое заболевание, в основе которого лежит соматическая мутация гена PIGA в одной из ранних клеток — предшественниц кроветворения. Эта мутация не передается по наследству, она возникает спонтанно у одного человека. Ген PIGA отвечает за синтез специального «якоря» (GPI-якоря), с помощью которого к мембране клеток крепятся многие белки. У пациентов с ПНГ на части клеток крови этот якорь отсутствует, а значит, и важные защитные белки (прежде всего CD55 и CD59) не могут закрепиться на их поверхности. Без этой защиты система комплемента, которая является частью врожденного иммунитета и в норме борется с инфекциями, начинает разрушать собственные эритроциты. Этот процесс внутрисосудистого гемолиза и лежит в основе большинства симптомов заболевания.

Название «ночная гемоглобинурия» является историческим и может вводить в заблуждение. Оно связано с тем, что раньше считалось, будто разрушение эритроцитов усиливается ночью, приводя к появлению темной мочи по утрам (из-за попадания в нее гемоглобина). Сегодня известно, что гемолиз при ПНГ происходит постоянно, 24 часа в сутки, хотя его интенсивность может меняться.

Ключевые отличия ПНГ у детей от течения у взрослых

Хотя основной механизм пароксизмальной ночной гемоглобинурии одинаков в любом возрасте, у детей заболевание имеет ряд важных особенностей. Главное отличие — это очень тесная связь ПНГ с другой патологией костного мозга, апластической анемией (АА), при которой костный мозг перестает производить достаточное количество всех видов клеток крови. У детей ПНГ часто развивается на фоне уже существующей апластической анемии или предшествует ей. В то время как у взрослых «классическая» гемолитическая форма ПНГ встречается чаще, у детей преобладает именно гипопластический вариант, где на первый план выходят признаки угнетения костномозгового кроветворения.

Для наглядности основные различия представлены в таблице.

Основные клинические проявления и симптомы у ребенка

Симптомы пароксизмальной ночной гемоглобинурии у детей могут быть разнообразными и неспецифичными, что иногда затрудняет постановку диагноза. Родителям и врачам следует обратить внимание на комплекс признаков. Все проявления можно условно разделить на три группы, связанные с гемолизом, недостаточностью костного мозга и склонностью к тромбозам.

К самым частым симптомам относятся:

• Общая слабость и утомляемость. Ребенок становится менее активным, больше спит, жалуется на усталость даже после незначительной нагрузки. Это прямой результат анемии (низкого уровня гемоглобина).
• Бледность кожи и слизистых оболочек. Также является признаком анемии.
• Изменение цвета мочи. Моча может становиться темной, вплоть до черной (цвет «кока-колы» или темного пива), особенно по утрам. Это классический признак гемоглобинурии.
• Боли в животе. Могут быть вызваны спазмом гладкой мускулатуры кишечника из-за дефицита оксида азота, который связывается свободным гемоглобином в крови.
• Желтушность кожи и склер. Возникает из-за повышения уровня билирубина — продукта распада гемоглобина.
• Головные боли. Могут быть связаны как с анемией, так и с риском тромбозов сосудов головного мозга.
• Частые инфекции. Если ПНГ протекает на фоне угнетения костного мозга, снижение уровня лейкоцитов (нейтропения) делает ребенка уязвимым к бактериальным и грибковым инфекциям.
• Кровоточивость. Появление синяков без видимой причины, носовые кровотечения или длительные кровотечения после мелких порезов могут указывать на низкий уровень тромбоцитов (тромбоцитопению).

Почему возникают тромбозы при пароксизмальной ночной гемоглобинурии

Тромбозы, то есть образование сгустков крови в сосудах, являются самым грозным и жизнеугрожающим осложнением ПНГ. Механизм их развития сложен, но ключевую роль играет сам процесс внутрисосудистого гемолиза. При разрушении эритроцитов в кровь попадает большое количество свободного гемоглобина, который связывает оксид азота (NO) — важнейшую молекулу, поддерживающую сосуды в расширенном состоянии и препятствующую агрегации тромбоцитов. Дефицит оксида азота приводит к спазму сосудов и повышению активности тромбоцитов. Кроме того, обломки разрушенных эритроцитов и сами дефектные тромбоциты могут активировать систему свертывания крови. У детей тромбозы могут возникать в нетипичных местах: в венах брюшной полости (печеночных, портальной), а также в сосудах головного мозга, что представляет особую опасность.

Диагностика заболевания: как подтверждают диагноз ПНГ

«Золотым стандартом» диагностики пароксизмальной ночной гемоглобинурии является высокочувствительная проточная цитометрия. Это лабораторный метод, который позволяет проанализировать клетки крови и определить, есть ли на их поверхности те самые защитные GPI-связанные белки (CD55 и CD59). Исследование проводится на эритроцитах и лейкоцитах (гранулоцитах, моноцитах). Обнаружение популяции клеток, у которых эти белки отсутствуют, подтверждает диагноз ПНГ. Метод позволяет не только поставить диагноз, но и определить размер ПНГ-клона — то есть процент дефектных клеток от их общего числа.

Помимо проточной цитометрии, для комплексной оценки состояния ребенка используются и другие исследования:

• Общий анализ крови (ОАК) с подсчетом ретикулоцитов. Показывает степень анемии, количество лейкоцитов и тромбоцитов. Высокое число ретикулоцитов (молодых эритроцитов) указывает на попытку костного мозга компенсировать гемолиз.
• Биохимический анализ крови. Оценивают маркеры гемолиза: повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ), непрямого билирубина, снижение уровня гаптоглобина.
• Исследование костного мозга (пункция и трепанобиопсия). Проводится для оценки клеточности костного мозга и исключения других заболеваний, особенно при подозрении на апластическую анемию.

Связь ПНГ и апластической анемии в детском возрасте

В педиатрии пароксизмальная ночная гемоглобинурия и апластическая анемия рассматриваются как два тесно связанных заболевания, которые могут представлять разные стадии одного патологического процесса в костном мозге. У многих детей с диагнозом АА при тщательном обследовании методом проточной цитометрии обнаруживается небольшой ПНГ-клон. Со временем этот клон может увеличиваться в размерах, и тогда клиническая картина заболевания меняется: к симптомам костномозговой недостаточности присоединяются признаки активного гемолиза. В некоторых случаях, наоборот, у ребенка с «классической» ПНГ может развиться тяжелое угнетение кроветворения. Эта взаимосвязь подчеркивает необходимость регулярного мониторинга всех пациентов с апластической анемией на предмет появления ПНГ-клона и наоборот.

Прогноз и качество жизни ребенка с пароксизмальной ночной гемоглобинурией

Прогноз для детей с ПНГ за последние десятилетия кардинально изменился. Появление современной таргетной терапии, направленной на блокирование системы комплемента, позволило эффективно контролировать внутрисосудистый гемолиз, значительно снизить риск тромбозов, улучшить самочувствие пациентов и повысить качество их жизни. При своевременной диагностике и адекватном лечении большинство детей могут вести практически нормальный образ жизни: посещать школу, заниматься неопасными видами спорта, строить планы на будущее. Однако пароксизмальная ночная гемоглобинурия остается хроническим заболеванием, требующим пожизненного наблюдения у гематолога, регулярного контроля анализов и строгого соблюдения всех врачебных рекомендаций. Главная цель ведения таких пациентов — предотвращение осложнений и обеспечение полноценного роста и развития ребенка.

Список литературы

1. Клинические рекомендации «Пароксизмальная ночная гемоглобинурия». Разработчик: Национальное гематологическое общество, Национальное общество детских гематологов, онкологов. — 2020.
2. Руководство по гематологии: в 3 т. / под ред. А. И. Воробьева. — 3-е изд., перераб. и доп. — М.: Ньюдиамед, 2005.
3. Детская гематология / под ред. А. Г. Румянцева, Е. В. Самочатовой. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. — 656 с.
4. Parker C. J. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria // Current Opinion in Hematology. — 2012. — Vol. 19(3). — P. 141–148.
5. Brodsky R. A. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria // Blood. — 2014. — Vol. 124(18). — P. 2804–2811.
6. Hillmen P., Lewis S. M., Bessler M., Luzzatto L., Dacie J. V. Natural history of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria // New England Journal of Medicine. — 1995. — Vol. 333(19). — P. 1253–1258.