Генетические причины тромбастении Гланцмана и риски наследования

Генетические причины тромбастении Гланцмана заключаются в мутациях генов, ответственных за выработку ключевых белков на поверхности тромбоцитов. Это редкое наследственное заболевание, которое характеризуется нарушением свертываемости крови и склонностью к сильным кровотечениям. Понимание генетической основы патологии и механизмов ее передачи по наследству — это первый и самый важный шаг для семей, столкнувшихся с этим диагнозом. Он позволяет оценить риски для будущих поколений и принять взвешенные решения при планировании семьи.

Что такое тромбастения Гланцмана на генетическом уровне

В основе тромбастении Гланцмана (ТГ) лежит дефект в работе тромбоцитов — небольших кровяных пластинок, которые играют центральную роль в остановке кровотечений. В норме при повреждении сосуда тромбоциты активируются и склеиваются друг с другом, формируя первичный тромб. Этот процесс называется агрегацией. Для успешной агрегации на поверхности тромбоцитов должен присутствовать и правильно функционировать специальный белковый комплекс — гликопротеин IIb/IIIa (интегрин αIIbβ3). Он работает как «клей», связывая тромбоциты между собой с помощью другой молекулы — фибриногена.

При тромбастении Гланцмана из-за генетических мутаций этот белковый комплекс либо полностью отсутствует, либо присутствует в недостаточном количестве, либо имеет аномальную структуру и не может выполнять свою функцию. В результате тромбоциты не способны склеиваться друг с другом, и первичный тромб не образуется. Это приводит к длительным и обильным кровотечениям даже при незначительных травмах.

Ключевые гены, ответственные за развитие заболевания: ITGA2B и ITGB3

За производство двух субъединиц, из которых состоит гликопротеиновый комплекс IIb/IIIa, отвечают два конкретных гена. Любые нарушения в их структуре приводят к развитию ТГ. Этими генами являются:

• Ген ITGA2B — он кодирует информацию о строении субъединицы αIIb (гликопротеина IIb).
• Ген ITGB3 — он кодирует информацию о строении субъединицы β3 (гликопротеина IIIa).

Оба этих гена расположены на 17-й хромосоме. Для развития тромбастении Гланцмана необходимо, чтобы мутации присутствовали в обеих копиях соответствующего гена (одна копия получена от матери, другая — от отца). Известно более сотни различных типов мутаций в этих генах, включая делеции (выпадение участка гена), инсерции (вставка лишнего участка) и точечные мутации (замена одного нуклеотида на другой). Независимо от типа мутации, конечный результат один — нарушение производства или функции жизненно важного для свертывания крови белкового комплекса.

Механизм наследования: почему возникает тромбастения Гланцмана

Тромбастения Гланцмана наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Давайте разберем, что это значит. «Аутосомный» означает, что ген, связанный с заболеванием, находится на одной из неполовых хромосом (в данном случае на 17-й), поэтому болезнь с одинаковой частотой встречается как у мужчин, так и у женщин. «Рецессивный» означает, что для проявления заболевания человек должен унаследовать две копии дефектного гена — по одной от каждого из родителей.

Человек, у которого есть только одна копия мутантного гена и одна копия здорового гена, называется носителем. У носителей заболевание не проявляется, так как одной здоровой копии гена достаточно для производства необходимого количества функционального белка. Носители обычно не знают о своем статусе до тех пор, пока в семье не родится ребенок с тромбастенией Гланцмана или пока они не пройдут специальное генетическое тестирование. Заболевание возникает только тогда, когда ребенок получает по одной копии дефектного гена от обоих родителей, которые являются носителями.

Оценка рисков наследования для будущих детей

Понимание типа наследования позволяет точно рассчитать вероятность рождения ребенка с заболеванием в конкретной семье. Риски напрямую зависят от генетического статуса родителей. Ниже представлена таблица с возможными сценариями и вероятностями для каждой беременности.

Важно понимать, что эти вероятности статистические и применяются к каждой отдельной беременности. Например, если у пары носителей уже есть ребенок с тромбастенией Гланцмана, риск рождения следующего ребенка с таким же заболеванием все равно составляет 25%.

Роль генетического консультирования и тестирования

Для семей, в которых есть случаи тромбастении Гланцмана, или для пар, планирующих беременность и знающих о своем носительстве, ключевую роль играет медико-генетическое консультирование. Специалист-генетик поможет разобраться в сложностях наследования, точно оценить индивидуальные риски и обсудить все доступные варианты планирования семьи.

Подтвердить диагноз и выявить носительство позволяет молекулярно-генетическое тестирование. Как правило, это анализ на наличие мутаций в генах ITGA2B и ITGB3 методом секвенирования (прочтения последовательности ДНК). Такой анализ позволяет:

• Точно установить причину заболевания у пациента.
• Определить, являются ли родственники (например, братья и сестры) носителями дефектного гена.
• Провести пренатальную (дородовую) или преимплантационную генетическую диагностику для пар с высоким риском.

Генетическая диагностика дает семье ценную информацию, которая помогает снять неопределенность, подготовиться к рождению ребенка с особенностями здоровья и принять осознанное решение о будущем.

Список литературы

1. Клинические рекомендации «Тромбастения Гланцмана». Разработчики: Национальное общество детских гематологов и онкологов, Национальное гематологическое общество. — 2021.
2. Руководство по гематологии: в 3 т. / под ред. А. И. Воробьева. — 3-е изд., перераб. и доп. — М.: Ньюдиамед, 2005. — Т. 3. — 416 с.
3. Kaushansky K., Lichtman M.A., Prchal J.T., et al. Williams Hematology. 9th ed. New York, NY: McGraw-Hill; 2016.
4. Nurden A.T. Glanzmann thrombasthenia. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2006;1:10.
5. Hoffman R., Benz E.J., Silberstein L.E., et al. Hematology: Basic Principles and Practice. 7th ed. Elsevier; 2018.