Могут ли обильные месячные быть признаком рака: важные факты и риски

Обильные месячные, или меноррагия, часто вызывают тревогу и закономерные вопросы о возможных причинах. Многие женщины испытывают страх, связывая чрезмерные менструальные кровотечения с серьёзными заболеваниями, в том числе с онкологическими. Важно понимать, что обильные менструации действительно могут быть симптомом различных состояний, от относительно безобидных гормональных нарушений до более серьёзных патологий, включая некоторые виды рака женской репродуктивной системы. Однако в большинстве случаев причина кроется не в злокачественных новообразованиях, однако любое изменение характера менструального цикла требует внимательного отношения и консультации со специалистом для своевременной диагностики и определения точного диагноза.

Что такое обильные месячные (меноррагия) и как их распознать

Обильные месячные, или меноррагия, представляют собой чрезмерное менструальное кровотечение, которое может быть непривычно продолжительным, интенсивным или сопровождаться большим объёмом теряемой крови. Несмотря на то, что интенсивность менструаций может варьироваться от женщины к женщине, существуют определённые критерии, которые помогают понять, когда кровотечение выходит за рамки нормы. Понимание этих признаков крайне важно для своевременного обращения за медицинской помощью. Нормальный менструальный цикл длится от 21 до 35 дней, а само менструальное кровотечение обычно продолжается от 3 до 7 дней, при этом средняя кровопотеря составляет около 30–80 мл. Меноррагией считается кровопотеря более 80 мл за один цикл или кровотечение, которое значительно ухудшает качество жизни женщины, независимо от объёма. Признаки, указывающие на обильные менструации:

• Необходимость менять гигиенические прокладки или тампоны каждый час или чаще в течение нескольких часов подряд.
• Продолжительность менструации более 7 дней.
• Выделение больших кровяных сгустков размером более 2,5 см (примерно с монету).
• Постоянное ощущение переполнения гигиенических средств, что приводит к протеканиям на одежду или постельное бельё.
• Появление симптомов анемии, таких как усталость, слабость, одышка, бледность кожи, головокружение, вызванных значительной потерей крови.
• Ограничение повседневной активности из-за интенсивности кровотечения и дискомфорта.

Если вы замечаете у себя один или несколько из этих признаков, это повод для обращения к гинекологу. Специалист поможет определить, являются ли ваши менструации действительно обильными и требуют ли дальнейшего обследования.

Распространённые причины обильных менструаций, не связанные с онкологией

Часто обильные менструации (меноррагия) вызваны доброкачественными состояниями или функциональными нарушениями, которые не связаны со злокачественными процессами. Понимание этих причин помогает снизить уровень тревоги и сосредоточиться на диагностике и лечении. Ниже представлены наиболее распространённые неопухолевые причины аномальных маточных кровотечений. Вот список распространённых причин меноррагии, не связанных с раком:

• Гормональный дисбаланс. Это одна из наиболее частых причин. Нарушения в соотношении эстрогенов и прогестерона могут привести к чрезмерному разрастанию слизистой оболочки матки (эндометрия). При отторжении такой толстой слизистой оболочки кровотечение становится более интенсивным и продолжительным. Гормональные сбои могут возникать в период полового созревания, перед менопаузой (перименопауза), при синдроме поликистозных яичников или при других эндокринных нарушениях.

• Миома матки (лейомиома). Это доброкачественные опухоли, развивающиеся в мышечной стенке матки. Их размер и расположение могут существенно влиять на характер менструаций. Крупные миомы, особенно подслизистые (субмукозные), могут увеличивать площадь кровоточащей поверхности эндометрия, препятствовать нормальному сокращению матки и сдавливать кровеносные сосуды, что приводит к обильным и длительным кровотечениям.

• Полипы эндометрия или шейки матки. Это небольшие выросты слизистой оболочки матки или канала шейки матки. Хотя полипы обычно доброкачественные, они имеют склонность к кровоточивости, особенно при травматизации, и могут вызывать как обильные менструации, так и межменструальные кровотечения.

• Аденомиоз. Это состояние, при котором ткань, подобная эндометрию, начинает расти в мышечной стенке матки. Каждый менструальный цикл эта эктопическая ткань также подвергается гормональным изменениям, кровоточит, вызывая отёк и утолщение стенки матки, что приводит к обильным, болезненным менструациям и увеличению органа.

• Нарушения свёртываемости крови. Некоторые генетические или приобретённые заболевания, такие как болезнь фон Виллебранда или тромбоцитопения, могут приводить к нарушению процесса свёртывания крови, проявляясь обильными кровотечениями не только во время менструации, но и при других повреждениях.

• Внутриматочные спирали (ВМС). Некоторые типы внутриматочных контрацептивов, особенно медные, могут вызывать увеличение объёма менструальной кровопотери и усиление болевых ощущений, особенно в первые месяцы после установки.

• Приём некоторых медикаментов. Ряд лекарственных препаратов, включая антикоагулянты (кроворазжижающие средства) и некоторые противовоспалительные препараты, могут усиливать менструальное кровотечение.

• Заболевания щитовидной железы. Как гипотиреоз (снижение функции щитовидной железы), так и гипертиреоз (повышение функции) могут влиять на менструальный цикл, приводя к его нарушениям, включая меноррагию.

Важно подчеркнуть, что своевременная диагностика позволяет установить точную причину обильных менструаций и назначить адекватное лечение, улучшая качество жизни женщины и предотвращая развитие осложнений, таких как анемия.

Обильные месячные и риск рака: когда следует проявлять бдительность

Хотя в большинстве случаев обильные месячные, или меноррагия, не являются признаком рака, существуют определённые обстоятельства и сопутствующие симптомы, которые должны вызвать повышенную бдительность и стать поводом для немедленного обращения к врачу. Риск онкологического заболевания увеличивается, когда обильные менструации сочетаются с другими тревожными признаками, особенно если они возникают в определённом возрастном периоде. Особое внимание следует уделить следующим ситуациям и симптомам:

• Появление обильных кровотечений в постменопаузе. Любое вагинальное кровотечение после наступления менопаузы, то есть спустя 12 месяцев после последней менструации, является крайне тревожным симптомом и требует немедленного гинекологического обследования. В этом случае риск рака эндометрия (рака матки) значительно возрастает.

• Резкое изменение характера менструаций. Если обильные менструации появились внезапно, особенно у женщин старше 40–45 лет, или если привычно регулярный цикл стал нерегулярным, сопровождаясь чрезмерными кровотечениями, это требует углублённой диагностики. Такие изменения могут указывать на дисплазию, предраковые состояния или начальные стадии онкологических процессов.

• Сопутствующие симптомы, вызывающие подозрение на онкологию. Помимо обильных месячных, следует обращать внимание на наличие таких признаков, как: необъяснимая потеря веса, постоянная усталость и слабость, не связанная с анемией; постоянные боли в области таза или внизу живота, особенно если они усиливаются; изменения в работе кишечника или мочевого пузыря без видимой причины; необычные влагалищные выделения (водянистые, кровянистые, с неприятным запахом), не связанные с менструацией; боль во время полового акта или контактные кровотечения.

• Отсутствие эффекта от обычного лечения. Если стандартные методы лечения обильных менструаций не приносят облегчения, это может быть сигналом о необходимости более глубокого обследования для исключения серьёзных основных причин, включая онкологические.

При наличии любого из перечисленных признаков, особенно их комбинации, следует незамедлительно обратиться к гинекологу. Ранняя диагностика рака значительно повышает шансы на успешное лечение и полное выздоровление. Не стоит откладывать визит к врачу, даже если страх парализует – только специалист сможет развеять опасения или вовремя начать необходимое лечение.

Какие онкологические заболевания могут проявляться чрезмерными менструальными кровотечениями

Некоторые виды рака женской репродуктивной системы действительно могут проявляться чрезмерными менструальными кровотечениями или аномальными маточными кровотечениями (АМК). Понимание специфики этих заболеваний помогает более точно определить потенциальные риски и необходимость обследования. Рассмотрим основные онкологические заболевания, которые могут влиять на менструальный цикл:

• Рак эндометрия (рак тела матки). Это наиболее распространённый вид рака, который связан с аномальными маточными кровотечениями. Эндометрий — это слизистая оболочка матки, которая утолщается и отторгается во время менструации. При развитии рака клетки эндометрия начинают бесконтрольно расти, что приводит к появлению нерегулярных, обильных, длительных кровотечений, особенно у женщин в перименопаузальном и постменопаузальном периодах. Кровотечения при раке эндометрия часто описываются как "водянистые, кровянистые или гнойные" и могут сопровождаться тазовыми болями или ощущением давления. Причина кровотечений кроется в патологическом разрастании опухолевой ткани, которая становится хрупкой и легко кровоточит.

• Рак шейки матки. На ранних стадиях рак шейки матки часто протекает бессимптомно. Однако по мере прогрессирования он может вызывать нерегулярные вагинальные кровотечения, которые могут быть обильными или возникать после полового акта (контактные кровотечения), между менструациями или после душа. Причина кровотечений – повреждение опухолевыми клетками поверхностных сосудов шейки матки. Другие симптомы могут включать необычные выделения из влагалища (водянистые, розоватые, коричневатые, с неприятным запахом) и тазовые боли.

• Саркома матки. Это редкий, но агрессивный вид рака, который развивается из мышечной или соединительной ткани матки. Саркомы могут вызывать быстрое увеличение матки, обильные менструальные кровотечения, боль в тазу и ощущение давления. Кровотечения возникают из-за быстрого роста опухоли и нарушения целостности сосудов.

• Рак яичников. Хотя рак яичников редко вызывает прямые аномальные маточные кровотечения на ранних стадиях, в некоторых случаях опухоли яичников могут продуцировать гормоны, которые приводят к гормональному дисбалансу и, как следствие, к обильным менструациям. Более частые симптомы рака яичников включают вздутие живота, боли в животе, быстрое насыщение пищей, частые позывы к мочеиспусканию.

В каждом из этих случаев обильные или нерегулярные кровотечения являются важным сигналом для обращения к врачу. Своевременное обследование позволяет не только установить диагноз, но и начать лечение на ранних стадиях, когда оно наиболее эффективно.

Факторы риска развития гинекологического рака, влияющие на менструации

Понимание факторов риска развития гинекологического рака помогает оценить индивидуальную предрасположенность и принять меры по ранней диагностике или профилактике. Хотя наличие одного или нескольких факторов риска не гарантирует развитие заболевания, их совокупность увеличивает вероятность возникновения злокачественных новообразований, которые могут проявляться, в том числе, и обильными менструальными кровотечениями. Важные факторы риска, связанные с гинекологическим раком:

• Возраст. Риск большинства гинекологических видов рака, таких как рак эндометрия и рак яичников, значительно возрастает с возрастом. Рак эндометрия наиболее часто диагностируется у женщин в постменопаузе, хотя может встречаться и в перименопаузе.

• Ожирение. Избыточный вес и ожирение являются значимыми факторами риска для рака эндометрия и некоторых видов рака яичников. Жировая ткань способна преобразовывать андрогены в эстрогены, что приводит к повышению уровня эстрогенов в организме и стимулирует избыточное разрастание эндометрия.

• Гормональные нарушения и нерегулярный менструальный цикл. Долгосрочное воздействие нерегулируемых эстрогенов (без балансирующего действия прогестерона), что наблюдается при синдроме поликистозных яичников или при ановуляторных циклах, увеличивает риск рака эндометрия. Это связано с постоянной стимуляцией роста эндометрия без его регулярного отторжения.

• Наличие рака молочной железы или рака яичников в семейном анамнезе. Генетическая предрасположенность играет роль. Например, мутации в генах BRCA1 и BRCA2 увеличивают риск рака яичников, а наследственный неполипозный колоректальный рак (синдром Линча) повышает риск рака эндометрия.

• Приём тамоксифена. Этот препарат, часто используемый для лечения рака молочной железы, может повышать риск рака эндометрия из-за его эстрогеноподобного действия на матку.

• Раннее начало менструаций (менархе) и поздняя менопауза. Чем дольше репродуктивный период женщины, тем дольше эндометрий подвергается воздействию эстрогенов, что может увеличивать риск рака эндометрия.

• Отсутствие беременностей и родов (нуллипарность). Женщины, которые никогда не были беременны, имеют несколько более высокий риск рака эндометрия и яичников.

• Вирус папилломы человека (ВПЧ). Некоторые типы ВПЧ являются основной причиной рака шейки матки. Длительное инфицирование высокоонкогенными типами ВПЧ приводит к предраковым изменениям, а затем и к развитию злокачественной опухоли.

При наличии одного или нескольких из этих факторов риска, особенно в сочетании с обильными менструациями или другими тревожными симптомами, необходимо более внимательно относиться к своему здоровью и регулярно проходить профилактические осмотры у гинеколога.

Что делать при обильных менструациях: ваш план действий

Столкнувшись с обильными менструациями (меноррагией), важно не паниковать, но и не игнорировать проблему. Чёткий план действий поможет вам правильно отреагировать и своевременно получить необходимую медицинскую помощь. Помните, что самолечение или откладывание визита к врачу может привести к ухудшению состояния и развитию осложнений, таких как анемия. Ваш план действий при обильных менструациях:

1. Отслеживайте симптомы и их характер. Записывайте продолжительность и интенсивность кровотечений (сколько прокладок/тампонов вы используете, наличие сгустков, прорывы кровотечения). Отмечайте сопутствующие симптомы, такие как боль, усталость, слабость. Эта информация будет крайне полезной для врача.

2. Запишитесь на приём к гинекологу. Это первый и самый важный шаг. Не пытайтесь поставить диагноз самостоятельно и не откладывайте визит. Обязательно сообщите врачу обо всех своих опасениях, включая возможный риск рака.

3. Будьте готовы к вопросам врача. Гинеколог задаст вопросы о вашем менструальном цикле (возраст начала, регулярность, продолжительность, объём кровопотери), о наличии других симптомов, о сексуальной активности, используемых методах контрацепции, беременности и родах, семейном анамнезе заболеваний, принимаемых лекарствах и общем состоянии здоровья. Отвечайте максимально честно и подробно.

4. Пройдите гинекологический осмотр. Врач проведёт стандартный гинекологический осмотр, который может включать осмотр шейки матки в зеркалах и бимануальное исследование для оценки размеров и состояния матки и яичников.

5. Следуйте рекомендациям по диагностике. В зависимости от вашей ситуации, врач может назначить различные исследования, чтобы установить точную причину меноррагии. Это может быть ультразвуковое исследование органов малого таза, анализы крови, Пап-тест и другие процедуры. Важно понимать, что каждое исследование назначается с конкретной целью – исключить или подтвердить определённую патологию. Не отказывайтесь от предложенных диагностических процедур, так как они критически важны для постановки верного диагноза.

6. Задавайте вопросы. Не стесняйтесь уточнять у врача любые непонятные моменты. Спрашивайте о возможных причинах ваших симптомов, о целях назначенных исследований, о возможных вариантах лечения и о том, что делать, если диагноз подтвердится или не подтвердится.

Помните, что раннее обращение за медицинской помощью и своевременная диагностика — это ключ к успешному лечению и сохранению здоровья.

Как проходит диагностика причин аномальных маточных кровотечений (АМК)

Диагностика причин аномальных маточных кровотечений (АМК), включая обильные менструации, является комплексным процессом, направленным на выявление основной патологии. Цель обследования — не только установить природу кровотечения (гормональное, структурное, инфекционное, онкологическое), но и оценить общее состояние здоровья женщины. Каждый этап диагностики имеет своё значение и помогает сформировать полную картину. Обследование обычно включает следующие шаги:

1. Сбор анамнеза и физический осмотр. На первом приёме гинеколог подробно расспрашивает о характере менструаций (начало, продолжительность, объём, наличие сгустков), сопутствующих симптомах, истории беременностей, приёме лекарств, наследственности и общем состоянии здоровья. Затем проводится общий и гинекологический осмотр, включая осмотр шейки матки в зеркалах и бимануальное исследование. Эти данные позволяют врачу составить предварительное представление о возможных причинах.

2. Лабораторные исследования.

   • Общий анализ крови: для выявления анемии, которая часто является следствием обильных кровотечений.
   • Анализ на уровень гормонов: для оценки гормонального статуса (эстроген, прогестерон, гормоны щитовидной железы, пролактин) и исключения гормонального дисбаланса.
   • Коагулограмма: для оценки свёртываемости крови, чтобы исключить нарушения в системе гемостаза.
   • Тесты на инфекции, передающиеся половым путём (ИППП): при подозрении на воспалительные процессы.
   • Онкомаркеры: при определённых показаниях могут быть назначены анализы на специфические онкомаркеры (например, CA-125 при подозрении на рак яичников), но они не являются основными диагностическими инструментами для АМК.

3. Инструментальные методы исследования.

   • Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза: это основной и самый доступный метод. УЗИ позволяет оценить состояние матки (размеры, наличие миом, аденомиоза), толщину эндометрия, состояние яичников. Часто проводится трансвагинальное УЗИ для получения более детального изображения.
   • Гистероскопия: малоинвазивная процедура, при которой тонкий оптический прибор (гистероскоп) вводится через влагалище и шейку матки непосредственно в полость матки. Это позволяет врачу визуально осмотреть эндометрий, обнаружить полипы, миомы или другие аномалии и, при необходимости, взять биопсию (небольшой кусочек ткани) для гистологического исследования.
   • Биопсия эндометрия: забор образца ткани из слизистой оболочки матки. Может быть выполнен во время гистероскопии или как отдельная процедура (например, пайпель-биопсия). Гистологическое исследование биопсийного материала является золотым стандартом для диагностики рака эндометрия и предраковых состояний.
   • Пап-тест (тест Папаниколау): цитологическое исследование клеток шейки матки для выявления атипичных клеток, предраковых изменений и рака шейки матки. Несмотря на то, что это скрининговый метод, он является неотъемлемой частью регулярного гинекологического обследования и важен для исключения рака шейки матки как причины кровотечений.
   • Магнитно-резонансная томография (МРТ) или компьютерная томография (КТ): могут быть назначены в сложных или сомнительных случаях для более детальной визуализации органов малого таза.

После получения результатов всех необходимых исследований врач сможет поставить точный диагноз и разработать индивидуальный план лечения. Важно помнить, что каждый этап диагностики является шагом к пониманию вашего состояния и выбору наиболее эффективной терапии.

Лечение обильных менструаций, если причина не в онкологии

Если диагностика показала, что обильные менструации (меноррагия) не связаны с онкологическим заболеванием, это является хорошей новостью, но не отменяет необходимости лечения. Существует множество эффективных методов коррекции меноррагии, направленных на уменьшение кровопотери, облегчение симптомов и улучшение качества жизни женщины. Выбор терапии зависит от конкретной причины, возраста пациентки, её планов относительно беременности и общего состояния здоровья. Рассмотрим основные подходы к лечению неопухолевых причин обильных менструаций:

• Медикаментозное лечение.

  • Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): такие как ибупрофен или напроксен, могут помочь уменьшить кровопотерю и облегчить менструальные боли. Они работают за счёт снижения уровня простагландинов, которые способствуют кровотечению и сокращениям матки.
  • Транексамовая кислота: этот препарат обладает антифибринолитическим действием, то есть помогает крови быстрее свёртываться, значительно снижая объём кровопотери. Принимается только во время менструации.
  • Гормональная терапия:
    • Комбинированные оральные контрацептивы (КОК): регулируют менструальный цикл, уменьшают толщину эндометрия и, как следствие, сокращают объём кровотечений.
    • Гестагены (прогестины): могут назначаться в виде таблеток или внутриматочной гормональной системы (например, Мирена). Прогестины способствуют истончению эндометрия, что значительно уменьшает менструальное кровотечение. Внутриматочная гормональная система является одним из самых эффективных методов лечения меноррагии.
    • Агонисты гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ): вызывают временную "медикаментозную менопаузу", что приводит к истончению эндометрия и прекращению менструаций. Используются, как правило, в качестве кратковременной терапии перед операцией.
  • Препараты железа: если обильные кровотечения привели к анемии, врач назначит приём препаратов железа для восстановления нормального уровня гемоглобина.

• Хирургическое лечение. Может быть рекомендовано при определённых структурных патологиях, не поддающихся медикаментозной терапии.

  • Гистероскопия с удалением полипов или миом: через влагалище в полость матки вводится тонкий прибор с камерой, с помощью которого можно точно удалить полипы эндометрия или субмукозные миомы.
  • Эмболизация маточных артерий: малоинвазивная процедура, при которой блокируется кровоснабжение миом, что приводит к их уменьшению.
  • Аблация эндометрия: процедура, при которой слизистая оболочка матки (эндометрий) разрушается или удаляется. Это приводит к значительному уменьшению или полному прекращению менструаций. Обычно рекомендуется женщинам, которые не планируют беременность в будущем.
  • Миомэктомия: хирургическое удаление миоматозных узлов с сохранением матки.
  • Гистерэктомия: удаление матки. Это крайняя мера, которая рассматривается только в тех случаях, когда другие методы лечения неэффективны, симптомы тяжёлые, и женщина не планирует больше иметь детей.

Важно регулярно наблюдаться у гинеколога и обсуждать с ним все варианты лечения. Совместно с врачом можно выбрать наиболее подходящий и эффективный метод, который поможет вам вернуться к полноценной жизни без чрезмерных менструальных кровотечений.

Профилактика и регулярные осмотры: основа женского здоровья

Поддержание женского здоровья и своевременное выявление потенциальных проблем, включая те, что связаны с обильными менструациями или риском онкологических заболеваний, невозможно без систематического подхода. Профилактические меры и регулярные визиты к гинекологу являются основополагающими в этом процессе. Они позволяют не только предотвратить развитие многих состояний, но и обнаружить их на ранних, наиболее излечимых стадиях. Ключевые аспекты профилактики и важности регулярных осмотров:

• Ежегодные гинекологические осмотры. Регулярные визиты к гинекологу, как правило, один раз в год, являются краеугольным камнем женского здоровья. Даже если у вас нет никаких жалоб, такой осмотр позволяет врачу оценить общее состояние репродуктивной системы, провести необходимые скрининговые исследования и выявить скрытые патологии на ранних стадиях. В рамках осмотра проводится пальпация, осмотр в зеркалах, забор мазков.

• Пап-тест (цитологическое исследование шейки матки). Это ключевой скрининговый тест для выявления предраковых изменений и рака шейки матки. Регулярность его проведения определяется индивидуально, в зависимости от возраста, предыдущих результатов и факторов риска, но обычно рекомендуется начинать с 21 года и повторять каждые 3 года или чаще по рекомендации врача. Своевременное выявление и лечение предраковых состояний шейки матки практически полностью предотвращает развитие инвазивного рака.

• Вакцинация против вируса папилломы человека (ВПЧ). Вакцинация против ВПЧ — это эффективный метод профилактики рака шейки матки, а также других ВПЧ-ассоциированных онкологических заболеваний. Рекомендуется как девочкам и мальчикам в подростковом возрасте, так и молодым женщинам и мужчинам до начала половой жизни или до инфицирования ВПЧ.

• Контроль массы тела и здоровый образ жизни. Поддержание здорового веса, сбалансированное питание и регулярные физические нагрузки помогают снизить риск развития рака эндометрия и других гормонозависимых онкологических заболеваний. Ожирение является значимым фактором риска, поскольку жировая ткань способствует избыточной продукции эстрогенов, которые могут стимулировать рост эндометрия.

• Внимательное отношение к своему организму. Важно прислушиваться к сигналам, которые подаёт ваше тело. Любые изменения в менструальном цикле, включая появление обильных менструаций (меноррагии), нерегулярных кровотечений, боли или необычных выделений, должны стать поводом для обращения к гинекологу. Не занимайтесь самодиагностикой и самолечением.

• Своевременное лечение хронических заболеваний. Контроль и лечение хронических заболеваний, таких как сахарный диабет, заболевания щитовидной железы или нарушения свёртываемости крови, могут предотвратить их влияние на менструальный цикл и уменьшить риск осложнений.

Помните, что забота о себе и своём здоровье — это инвестиция в ваше будущее. Регулярные профилактические осмотры и внимательное отношение к своему телу помогут вам сохранить здоровье и избежать серьёзных проблем.

Список литературы

1. Гинекология: национальное руководство / под ред. Г. М. Савельевой, В. Н. Серова, В. Е. Радзинского, И. Б. Манухина. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2017. — 1104 с.
2. Аномальные маточные кровотечения: Клинические рекомендации. — Российское общество акушеров-гинекологов. — Москва, 2021. — 70 с.
3. World Health Organization. Human papillomavirus (HPV) and cervical cancer. Key facts. — Женева: WHO, 2023.
4. Speroff L., Fritz M.A. Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility. — 8-е изд. — Lippincott Williams & Wilkins, 2011. — 1352 с.