Синдром Ретта: генетическая природа и Х-сцепленный доминантный путь

Синдром Ретта (СР) — это прогрессирующее психоневрологическое расстройство, которое встречается преимущественно у девочек и влияет на развитие головного мозга. В основе этого состояния лежит генетическая мутация, а понимание его природы и специфического Х-сцепленного доминантного пути наследования является первым и самым важным шагом для семьи, столкнувшейся с этим диагнозом. Это знание помогает осознать, почему заболевание возникло, как оно передается и почему его проявления могут быть разными, снимая груз неопределенности и давая почву для дальнейших действий.

Что такое синдром Ретта с точки зрения генетики

В основе синдрома Ретта в подавляющем большинстве случаев лежит мутация в гене MECP2 (метил-CpG-связывающий белок 2). Этот ген расположен на X-хромосоме и играет критически важную роль в нормальном развитии нервной системы. Белок, который кодируется геном MECP2, функционирует как своего рода «дирижер» или «главный выключатель» для множества других генов. Он регулирует их активность, вовремя включая и выключая их на разных этапах созревания нейронов — нервных клеток головного мозга.

Когда в гене MECP2 происходит мутация, производимый белок либо не образуется совсем, либо имеет неправильную структуру и не может выполнять свои функции. В результате этого «оркестр» генов, отвечающих за развитие мозга, начинает играть вразнобой. Нарушается формирование синапсов (контактов между нейронами), замедляется рост нервных клеток, что приводит к постепенному появлению и нарастанию характерных для синдрома Ретта симптомов после периода кажущегося нормального раннего развития ребенка.

Механизм наследования: как работает Х-сцепленный доминантный путь

Чтобы понять, почему синдром Ретта развивается именно так, важно разобраться в его механизме наследования, который называется Х-сцепленным доминантным. Давайте разберем этот термин по частям, чтобы он стал абсолютно ясным.

• Х-сцепленный: Это означает, что ген, ответственный за заболевание (в данном случае MECP2), находится на половой Х-хромосоме. Как известно, у женщин две Х-хромосомы (XX), а у мужчин — одна Х-хромосома и одна Y-хромосома (XY). Расположение гена на половой хромосоме определяет особенности проявления и передачи заболевания у разных полов.
• Доминантный: Этот термин означает, что для развития заболевания достаточно наличия всего одной мутантной (измененной) копии гена. Даже если вторая копия гена на другой Х-хромосоме (у девочек) является здоровой, ее нормальной работы недостаточно, чтобы компенсировать дефект.

Таким образом, Х-сцепленный доминантный путь означает, что мутация в одной из двух Х-хромосом у девочки будет достаточной для развития синдрома Ретта.

Почему синдром Ретта встречается почти исключительно у девочек

Это один из самых частых и тревожных вопросов, который задают родители. Ответ кроется в количестве Х-хромосом у девочек и мальчиков и уникальном биологическом механизме под названием инактивация Х-хромосомы (или лионизация).

У девочек в каждой клетке организма одна из двух Х-хромосом случайным образом «выключается» на ранних этапах эмбрионального развития. Это естественный процесс, необходимый для уравнивания дозы генов между женским (XX) и мужским (XY) организмами. В результате у девочек с мутацией в гене MECP2 организм представляет собой «мозаику»: в части клеток активна Х-хромосома со здоровым геном, а в другой части — Х-хромосома с мутантным. Наличие клеток с работающим здоровым геном MECP2 позволяет производить некоторое количество функционального белка. Этого достаточно для выживания, хотя и не предотвращает развитие тяжелого заболевания.

У мальчиков ситуация кардинально иная. У них всего одна Х-хромосома. Если она несет мутацию в гене MECP2, у них нет «запасной» здоровой копии. В результате ни одна клетка организма не может производить нормальный белок MeCP2. Такой тотальный дефицит оказывается несовместимым с жизнью, и беременность в большинстве случаев прерывается на ранних сроках либо ребенок погибает вскоре после рождения.

Спонтанные мутации: почему заболевание возникает в здоровых семьях

Понимание этого аспекта имеет огромное психологическое значение для родителей, так как снимает возможное чувство вины. Более чем в 99% случаев синдром Ретта вызван не унаследованной от родителей мутацией, а так называемой мутацией de novo, что в переводе с латыни означает «новая».

Мутация de novo — это случайная генетическая ошибка, которая возникает в одной из половых клеток (сперматозоиде отца или яйцеклетке матери) незадолго до или в момент зачатия. Это означает, что заболевание не было передано по наследству, родители ребенка не являются носителями дефектного гена, и в их семейной истории, скорее всего, нет и не было случаев синдрома Ретта. Возникновение такой мутации — это случайное событие, которое невозможно предсказать или предотвратить. Риск повторного рождения ребенка с СР в той же семье при спонтанной мутации крайне низок (обычно менее 1%).

Вариативность проявлений: генетические причины различий в тяжести симптомов

Даже при одном и том же диагнозе течение синдрома Ретта может значительно различаться у разных девочек. Это связано с несколькими генетическими факторами, которые создают уникальную картину заболевания для каждого ребенка.

Ключевые факторы, влияющие на тяжесть СР, представлены в таблице ниже.

Сочетание этих двух факторов — конкретного типа мутации и индивидуального паттерна инактивации Х-хромосомы — и определяет уникальную клиническую картину синдрома Ретта у каждой пациентки.

Генетическое консультирование при синдроме Ретта

После постановки диагноза или при подозрении на синдром Ретта ключевым шагом для семьи является обращение к врачу-генетику. Медико-генетическое консультирование — это не просто подтверждение диагноза с помощью анализа ДНК. Это комплексная помощь семье, которая помогает получить ответы на самые важные вопросы и составить план на будущее.

Во время консультации специалист:

• Подтверждает диагноз. Назначается молекулярно-генетическое исследование для поиска мутаций в гене MECP2.
• Объясняет результаты. Врач-генетик простым и понятным языком расшифровывает, какая именно мутация найдена у ребенка и что это означает для прогноза.
• Оценивает риск повторения. Специалист объясняет природу спонтанных мутаций и рассчитывает индивидуальный риск для будущих беременностей в семье. В редких случаях (например, при так называемом герминативном мозаицизме, когда мутация присутствует в части половых клеток родителя) риск может быть выше 1%, и врач объяснит доступные методы пренатальной диагностики.
• Предоставляет информацию. Семья получает исчерпывающую информацию о заболевании, его течении и современных подходах к ведению пациентов, а также контакты пациентских организаций и фондов поддержки.

Понимание генетической основы синдрома Ретта — это фундамент, который позволяет семье принять ситуацию, избавиться от необоснованных страхов и сосредоточить свои силы на помощи ребенку и создании для него наилучших условий для жизни.

Список литературы

1. Клинические рекомендации «Синдром Ретта». Разработчик: Союз педиатров России. — Министерство здравоохранения Российской Федерации, 2020.
2. Бочков Н. П. Клиническая генетика: Учебник. — 4-е изд., доп. и перераб. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. — 592 с.
3. Гинтер Е. К. Медицинская генетика: Учебник. — М.: Медицина, 2003. — 448 с.
4. Neul, J. L., Kaufmann, W. E., Glaze, D. G., et al. Rett syndrome: revised diagnostic criteria and nomenclature // Annals of Neurology. — 2010. — Vol. 68(6). — P. 944–950.
5. Amir, R. E., Van den Veyver, I. B., Wan, M., Tran, C. Q., Francke, U., & Zoghbi, H. Y. Rett syndrome is caused by mutations in X-linked MECP2, encoding methyl-CpG-binding protein 2 // Nature Genetics. — 1999. — Vol. 23(2). — P. 185–188.