Наследственная эпилепсия: когда судороги требуют генетического анализа

Столкнувшись с диагнозом «эпилепсия», многие задаются вопросом о ее причинах. Хотя судороги могут быть вызваны травмами, инфекциями или другими приобретенными факторами, значительная часть случаев, особенно в детском возрасте, имеет генетическую природу. Наследственная эпилепсия — это группа заболеваний, при которых судорожные приступы развиваются из-за мутаций в определенных генах. Проведение генетического анализа становится ключевым шагом для понимания причин болезни, выбора правильной тактики лечения и прогнозирования рисков для членов семьи.

Что такое наследственная эпилепсия и чем она отличается от других форм

Наследственная эпилепсия, также известная как генетическая эпилепсия, вызвана изменениями (мутациями) в генах, которые контролируют возбудимость нервных клеток (нейронов) в головном мозге. Гены — это инструкции для создания белков, а белки выполняют в клетках все основные функции. В случае нейронов они, например, формируют ионные каналы — своего рода «ворота» на поверхности клетки, которые регулируют электрические импульсы. Мутация в гене может привести к созданию «неправильного» белка, из-за чего ионный канал перестает работать как надо. Это нарушает баланс возбуждения и торможения в мозге, приводя к спонтанным электрическим разрядам, которые внешне проявляются как судорожные приступы.

Основное отличие наследственной формы от приобретенной заключается в причине. Приобретенная эпилепсия является следствием внешнего воздействия на мозг. Это может быть:

• Черепно-мозговая травма.
• Инсульт, нарушивший кровоснабжение участка мозга.
• Инфекции центральной нервной системы (менингит, энцефалит).
• Опухоли головного мозга.
• Кислородное голодание (гипоксия) во время родов.

В отличие от этого, генетическая эпилепсия обусловлена внутренней, «запрограммированной» предрасположенностью. Важно понимать, что «наследственная» не всегда означает, что болезнь была у родителей. Мутация может возникнуть спонтанно (de novo) у самого ребенка и не присутствовать в генах матери или отца. Именно поэтому отсутствие эпилепсии в семейной истории не исключает генетическую причину заболевания.

Показания к проведению генетического анализа при судорогах

Решение о необходимости генетического тестирования принимает врач-невролог или эпилептолог на основе совокупности клинических данных. Существует ряд «красных флагов», которые с высокой вероятностью указывают на генетическую природу судорог. Проведение анализа особенно важно в следующих ситуациях:

• Ранний дебют приступов. Возникновение судорог в первые месяцы или годы жизни ребенка (особенно в неонатальном периоде) часто связано с генетическими нарушениями.
• Наличие эпилепсии у близких родственников. Если в семье уже были случаи судорожных приступов, это прямое указание на возможную наследственную предрасположенность.
• Сочетание судорог с другими симптомами. Если у пациента помимо приступов наблюдаются задержка психомоторного или речевого развития, аутистические черты, мышечная слабость (гипотония) или повышенный тонус (гипертонус), нарушения координации (атаксия) — это может указывать на генетический синдром, одним из проявлений которого является эпилепсия.
• Специфическая картина на электроэнцефалограмме (ЭЭГ). Некоторые генетические формы эпилепсии имеют характерные паттерны на ЭЭГ, которые могут навести врача на мысль о конкретном синдроме.
• Отсутствие структурных изменений в мозге по данным МРТ. Если магнитно-резонансная томография не выявляет травм, опухолей или других видимых причин для судорог, вероятность генетической основы заболевания возрастает.
• Фармакорезистентность. Если приступы не поддаются контролю при помощи двух и более правильно подобранных противосудорожных препаратов в адекватных дозах, это может быть признаком определенной генетической формы, требующей специфического лечения.

Какие гены связаны с эпилепсией и что ищет анализ

На сегодняшний день известно более 900 генов, мутации в которых могут приводить к развитию эпилепсии. Единого «гена эпилепсии» не существует. Разные гены отвечают за разные механизмы работы нейронов, поэтому и клинические проявления мутаций так разнообразны. Генетический анализ направлен на поиск патогенных вариантов (мутаций) в этих генах.

В зависимости от клинической картины могут быть назначены разные виды исследований:

• Панель наследственных эпилепсий. Это анализ, который прицельно проверяет несколько десятков или сотен генов, наиболее часто связанных с судорожными синдромами. Это хороший первый шаг, если у врача есть предположение о конкретной группе заболеваний.
• Полноэкзомное секвенирование (WES). Этот метод позволяет проанализировать кодирующие участки практически всех известных генов человека (около 20 000). Его назначают в сложных диагностических случаях, когда клиническая картина не укладывается в рамки известного синдрома или когда панельное исследование не дало результата.
• Полногеномное секвенирование (WGS). Наиболее полный анализ, который «прочитывает» всю ДНК человека, включая не только гены, но и регуляторные участки между ними. Применяется в самых сложных случаях, часто в рамках научных исследований.

Цель анализа — найти ту самую «опечатку» в генетическом коде, которая и является первопричиной заболевания. Например, мутации в гене SCN1A часто ассоциированы с тяжелым эпилептическим синдромом Драве, а мутации в гене CDKL5 — с атипичным синдромом Ретта.

Что дает результат генетического тестирования пациенту и врачу

Получение точного генетического диагноза — это не просто удовлетворение научного любопытства. Это мощный инструмент, который может кардинально изменить подход к ведению пациента и дать семье важную информацию для будущего. Польза генетического анализа огромна и многогранна.

В следующей таблице перечислены основные преимущества, которые дает установление генетической причины эпилепсии.

Основные типы наследования эпилепсии: как это работает

Понимание типа наследования помогает оценить риски для других членов семьи. Существует несколько основных механизмов передачи генетических мутаций, которые могут вызывать эпилепсию.

• Аутосомно-доминантный тип. Для развития заболевания достаточно получить мутантный ген только от одного из родителей. Если один из родителей болен, риск передачи заболевания каждому ребенку составляет 50%. Часто болезнь прослеживается в каждом поколении.
• Аутосомно-рецессивный тип. Заболевание развивается только в том случае, если ребенок унаследовал по одной копии мутантного гена от каждого из родителей. Сами родители при этом являются здоровыми носителями мутации. Риск рождения больного ребенка в такой семье составляет 25% для каждой беременности.
• Х-сцепленный тип. Мутантный ген расположен на половой Х-хромосоме. Такие заболевания чаще проявляются у мальчиков, так как у них только одна Х-хромосома. Девочки, имеющие вторую, здоровую Х-хромосому, чаще всего являются бессимптомными носительницами.
• Мутации de novo (вновь возникшие). Это самая частая причина многих тяжелых эпилептических энцефалопатий детского возраста. Мутация возникает спонтанно в половой клетке одного из родителей или на самых ранних стадиях развития эмбриона. При этом родители здоровы, а риск повторения заболевания у последующих детей в этой же семье крайне низок (обычно менее 1%).

Если генетический анализ ничего не показал: что это значит

Иногда даже самые современные генетические тесты не обнаруживают причину заболевания. Это может вызывать разочарование, но важно правильно интерпретировать такой результат. Отрицательный результат генетического анализа не всегда означает, что у эпилепсии нет генетической основы.

Возможные причины отрицательного результата:

• Мутация находится в еще не известном гене. Наука постоянно открывает новые гены, связанные с эпилепсией. Возможно, причина болезни кроется в гене, который пока не изучен.
• Мутация находится в той части генома, которую стандартные тесты не анализируют. Например, в глубоких интронных или регуляторных областях.
• Соматический мозаицизм. Мутация присутствует не во всех клетках организма, а только в части из них (в том числе в клетках мозга). Стандартный анализ крови может ее не выявить.
• Причина эпилепсии не является моногенной. Возможно, заболевание вызвано сложным взаимодействием нескольких генетических вариантов и факторов внешней среды.

В любом случае, ведение пациента продолжается на основе клинической картины. С развитием науки и технологий через несколько лет повторное проведение генетического анализа может принести результат.

Список литературы

1. Клинические рекомендации «Эпилепсия и эпилептические синдромы у взрослых». — Министерство здравоохранения Российской Федерации, 2022.
2. Клинические рекомендации «Эпилепсия и эпилептические синдромы у детей». — Министерство здравоохранения Российской Федерации, 2022.
3. Мухин К.Ю., Петрухин А.С., Холин А.А. Эпилептические энцефалопатии и схожие синдромы у детей. — М.: АртСервис ЛТД, 2011. — 680 с.
4. Ottman R., Hirose S., Jain S., et al. Genetic testing in the epilepsies—report of the ILAE Genetics Commission. Epilepsia. 2010; 51(4): 655-670.
5. Scheffer I.E., Berkovic S., Capovilla G., et al. ILAE classification of the epilepsies: Position paper of the ILAE Commission for Classification and Terminology. Epilepsia. 2017; 58(4): 512-521.
6. Panayiotopoulos C.P. A Clinical Guide to Epileptic Syndromes and their Treatment. 2nd ed. London: Springer-Verlag, 2010.