Наследование болезней: почему носители одной мутации в семье болеют иначе

Нередко возникает ситуация, когда в одной семье носители одной и той же генетической мутации болеют совершенно по-разному: у одних заболевание протекает в тяжелой форме, у других проявляются лишь легкие симптомы, а кто-то и вовсе остается здоровым. Это явление вызывает у пациентов и их родственников множество вопросов и тревог. Важно понимать, что наличие патогенного варианта в гене — это не приговор и не всегда означает предопределенный сценарий развития болезни. Различия в проявлениях заболевания у членов одной семьи объясняются сложным взаимодействием генетических и внешних факторов, которые и определяют итоговую клиническую картину.

Ген, мутация и болезнь: не всегда прямая связь

Чтобы понять, почему так происходит, необходимо разобраться в базовых понятиях. Генотип — это совокупность всех генов организма, его генетическая конституция. Фенотип — это совокупность всех его внешних и внутренних признаков, от цвета глаз до особенностей обмена веществ и предрасположенности к заболеваниям. Долгое время считалось, что связь «один ген — один признак» является нерушимым правилом. Однако современная медицинская генетика показывает, что путь от генотипа (наличия мутации) до фенотипа (проявления болезни) гораздо сложнее. На этот путь влияет множество событий, которые и создают уникальную картину здоровья для каждого отдельного человека, даже при наличии общего для семьи генетического фактора риска.

Два ключевых понятия: пенетрантность и экспрессивность

Для описания вариабельности проявлений наследственных заболеваний врачи-генетики используют два фундаментальных термина: пенетрантность и экспрессивность. Именно они помогают объяснить, почему носители одной мутации могут иметь столь разную судьбу. Понимание этих концепций снимает множество вопросов и помогает правильно интерпретировать результаты генетических тестов.

Пенетрантность — это статистический показатель, который описывает вероятность проявления заболевания у носителя мутации. Если пенетрантность составляет 100%, то каждый человек с данной мутацией обязательно заболеет. Такое встречается при некоторых заболеваниях, например, при хорее Гентингтона. Однако для многих наследственных болезней характерна неполная пенетрантность. Это означает, что часть носителей патогенного варианта гена никогда не столкнется с симптомами болезни, оставаясь клинически здоровыми на протяжении всей жизни. Фактически, пенетрантность отвечает на вопрос: «Проявится ли болезнь вообще: да или нет?».

Экспрессивность — это степень или тяжесть проявления признаков заболевания у тех, у кого оно все-таки развилось (то есть, у кого мутация «сработала»). Если пенетрантность — это своего рода «включатель», то экспрессивность — это «регулятор громкости». В одной семье у носителей мутации может наблюдаться различная экспрессивность: у одного родственника болезнь может привести к серьезным осложнениям, а у другого — проявиться лишь незначительным симптомом, который даже не влияет на качество жизни.

Для лучшего понимания этих терминов можно рассмотреть их в сравнении. Вот простая таблица, которая поможет разграничить эти понятия:

Факторы, влияющие на проявление генетической мутации

Различия в пенетрантности и экспрессивности обусловлены целым комплексом причин. Наследственное заболевание редко является результатом работы одного-единственного «сломанного» гена. Чаще всего это результат сложного взаимодействия, в котором участвует весь организм и среда, в которой он живет.

• Гены-модификаторы. Кроме основного гена, в котором находится мутация, на проявление болезни влияют и другие гены. Они называются генами-модификаторами. Их работа может как усиливать, так и ослаблять эффект основной мутации. У каждого человека, даже у близких родственников, набор этих генов уникален, что и вносит свой вклад в разнообразие клинической картины.
• Эпигенетические изменения. Эпигенетика — это область науки, изучающая изменения активности генов, которые не связаны с изменением самой последовательности ДНК. Специальные химические «метки» на ДНК могут «включать» или «выключать» гены. Эти метки могут появляться под влиянием факторов окружающей среды, питания, стресса и передаваться по наследству, объясняя некоторые различия в проявлении болезней даже у однояйцевых близнецов.
• Влияние окружающей среды и образа жизни. Этот фактор играет огромную роль. Правильное питание, уровень физической активности, наличие или отсутствие вредных привычек (курение, алкоголь), подверженность инфекциям или токсинам — все это может стать «спусковым крючком» для развития заболевания у генетически предрасположенного человека или, наоборот, стать защитным фактором.
• Случайные (стохастические) факторы. Иногда различия в проявлении болезни невозможно объяснить ни генетикой, ни средой. Случайные события на клеточном уровне в процессе развития организма также могут играть свою роль, приводя к разным исходам у людей с одинаковым генотипом.

Что это значит для вас и вашей семьи: практические шаги

Понимание того, что генетика не выносит окончательный вердикт, дает возможность действовать. Если в вашей семье выявлена наследственная мутация, паника — не лучший помощник. Важно выстроить грамотную стратегию наблюдения и профилактики. Вот что можно и нужно сделать:

• Обратитесь к врачу-генетику. Это первый и самый важный шаг. Только специалист сможет оценить риски, объяснить особенности наследования заболевания в вашей семье, рассказать о пенетрантности и экспрессивности конкретной мутации и составить индивидуальный план наблюдения.
• Составьте подробную семейную историю (анамнез). Вспомните и запишите, кто из родственников чем болел, в каком возрасте появились первые симптомы, какова была тяжесть заболевания. Эта информация — бесценный источник данных для врача, который поможет предположить, как болезнь может проявить себя у будущих поколений.
• Проходите регулярные обследования. Для многих наследственных заболеваний существуют программы скрининга и регулярных осмотров, которые позволяют выявить болезнь на самой ранней стадии, когда лечение наиболее эффективно. Врач-генетик или профильный специалист (кардиолог, онколог) составит для вас персональный график таких обследований.
• Обсудите возможности коррекции образа жизни. Узнайте у врача, могут ли определенные изменения в питании, физической активности или отказ от вредных привычек снизить риск развития заболевания или облегчить его течение. Во многих случаях это действенный инструмент профилактики.
• Не пренебрегайте психологической поддержкой. Жизнь с осознанием генетического риска может быть источником хронического стресса и тревоги. Работа с психологом или общение в группах поддержки для пациентов с аналогичными заболеваниями помогает справиться с эмоциональной нагрузкой.

Когда носительство мутации не означает болезнь

Осознание того, что вы являетесь носителем мутации, но при этом не имеете симптомов заболевания, может вызывать смешанные чувства. С одной стороны, это облегчение, с другой — страх перед будущим. Важно помнить, что асимптоматическое носительство — это известное в медицине явление (та самая неполная пенетрантность). Это не значит, что генетический анализ был ошибочным. Это значит, что ваш организм, благодаря совокупности защитных факторов, успешно компенсирует наличие генетического дефекта. Тем не менее, это не отменяет необходимости регулярного наблюдения у врача и информирования родственников о потенциальных рисках, так как они тоже могут быть носителями этой мутации. Правильная информация, переданная вовремя, может спасти здоровье и жизнь ваших близких.

Список литературы

1. Гинтер Е.К. Медицинская генетика: учебник. — М.: Медицина, 2003. — 448 с.
2. Бочков Н.П. Клиническая генетика: Учебник. — 4-е изд., доп. и перераб. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. — 592 с.
3. Nussbaum R.L., McInnes R.R., Willard H.F. Thompson & Thompson Genetics in Medicine. 8th ed. — Philadelphia: Elsevier, 2016. — 546 p.
4. Козлова С.И., Демикова Н.С. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование. Атлас-справочник. 3-е изд., перераб. и доп. — М.: Т-во научных изданий КМК; Авторская академия, 2007. — 448 с.
5. Vogel F., Motulsky A.G. Human Genetics: Problems and Approaches. 4th ed. — Springer-Verlag Berlin Heidelberg, 2010. — 898 p.