Синдром Марфана: генетические причины различий в симптомах у пациентов

Автор:

Медицинский генетик

03.12.2025

4 мин.

Синдром Марфана (СМ) — это наследственное заболевание соединительной ткани, которое затрагивает множество систем организма, включая скелет, глаза, сердце и кровеносные сосуды. Ключевой особенностью этого состояния является выраженная клиническая вариабельность: у двух пациентов с одним и тем же диагнозом проявления могут кардинально отличаться — от едва заметных особенностей до тяжелых, угрожающих жизни осложнений. Генетические причины различий в симптомах у пациентов с синдромом Марфана кроются в многообразии мутаций в гене фибриллина-1 (FBN1) и влиянии других генетических и внешних факторов. Понимание этих механизмов помогает не только объяснить разницу в течении болезни, но и выработать персонализированную стратегию наблюдения и лечения.

Основа разнообразия: ген FBN1 и его роль

Основной причиной синдрома Марфана являются мутации в гене FBN1, который расположен на 15-й хромосоме. Этот ген несет в себе инструкцию для синтеза белка фибриллина-1. Чтобы понять, почему изменения в нем так важны, представьте соединительную ткань как каркас здания. Фибриллин-1 является ключевым компонентом микрофибрилл — ультратонких волокон, которые придают этой ткани прочность и эластичность. Они действуют подобно арматуре в железобетоне, обеспечивая упругость кожи, связок, стенок кровеносных сосудов и других структур. Когда в гене FBN1 происходит «поломка» (мутация), производство или функция фибриллина-1 нарушаются. В результате «арматура» соединительной ткани становится дефектной, что и приводит к развитию симптомов СМ.

На сегодняшний день описано более 3000 различных мутаций в гене FBN1. Это огромное разнообразие и является главным источником различий в клинической картине. Каждая мутация — это уникальная «ошибка» в генетическом коде, которая по-своему влияет на конечный белковый продукт. Именно тип и расположение этой ошибки определяют, насколько сильно будет нарушена функция соединительной ткани.

Типы мутаций в гене FBN1 и их влияние на симптомы

Все мутации в гене FBN1 можно условно разделить на несколько типов, каждый из которых по-разному сказывается на тяжести проявлений синдрома Марфана. Некоторые мутации приводят к синтезу аномального белка, который не только не выполняет свою функцию, но и мешает работать нормальному белку. Другие же просто уменьшают количество функционального белка. Это ключевое различие во многом определяет фенотип, то есть совокупность внешних и внутренних признаков заболевания у конкретного человека.

Чтобы лучше понять эту взаимосвязь, рассмотрим основные типы мутаций и их потенциальное влияние на клиническую картину.

Тип мутации	Механизм нарушения (простым языком)	Вероятное влияние на тяжесть симптомов
Миссенс-мутации	В генетическом коде заменяется одна «буква», что приводит к замене одной аминокислоты («кирпичика») в белке. Белок производится, но его структура изменена.	Влияние сильно варьируется. Некоторые замены почти безвредны, другие же (особенно те, что затрагивают цистеин) вызывают так называемый доминантно-негативный эффект: дефектный белок встраивается в микрофибриллы и «портит» всю структуру. Такие мутации часто связаны с более тяжелыми проявлениями СМ.
Нонсенс-мутации и мутации сдвига рамки считывания	В генетическом коде появляется преждевременный сигнал «стоп» или происходит сдвиг всей последовательности. В результате синтезируется укороченный, нефункциональный белок, который быстро разрушается.	Такие мутации обычно приводят к гаплонедостаточности — состоянию, когда количества нормального белка (синтезированного со здоровой копии гена) просто не хватает для полноценной работы. Клиническая картина часто бывает более мягкой по сравнению с доминантно-негативными мутациями, но риск осложнений все равно сохраняется.
Мутации сайта сплайсинга	Нарушается процесс «склейки» кодирующих участков гена (экзонов), что приводит к выпадению важных фрагментов из конечной «инструкции» для белка.	Последствия могут быть разными — от производства аномального белка (доминантно-негативный эффект) до снижения его количества (гаплонедостаточность). Прогноз зависит от того, какой именно участок гена был затронут.

Зависит ли тяжесть синдрома Марфана от расположения мутации

Да, местоположение мутации в пределах гена FBN1 играет значительную роль. Ген можно сравнить с длинной инструкцией, разделенной на главы (домены белка), и ошибка в разных главах будет иметь разные последствия. Установлено, что мутации в определенных участках гена коррелируют с более тяжелыми формами заболевания. Это называется генотип-фенотипической корреляцией.

Одним из самых ярких примеров является неонатальная форма синдрома Марфана — наиболее тяжелый вариант заболевания, проявляющийся с рождения. Исследования показали, что у большинства пациентов с этой формой мутации локализуются в строго определенном регионе гена FBN1, а именно в экзонах 24–32. Этот участок кодирует центральную часть белка фибриллина-1, критически важную для его функции. Мутации в этой «горячей точке» приводят к серьезным нарушениям работы сердца и сосудов уже в раннем возрасте. В то же время мутации на концах гена могут быть связаны с более мягким течением болезни, где на первый план выходят скелетные или глазные проявления, а риск аневризмы аорты ниже.

Роль других генов и внешних факторов

Хотя мутация в гене FBN1 является первопричиной синдрома Марфана, она не единственный фактор, определяющий итоговую клиническую картину. Геном человека — это сложная система, где гены постоянно взаимодействуют друг с другом. На проявления СМ могут влиять так называемые гены-модификаторы. Это гены, которые сами по себе не вызывают болезнь, но могут усиливать или, наоборот, ослаблять эффект основной мутации в FBN1. Например, особенности в генах, отвечающих за рост, метаболизм или работу сердечно-сосудистой системы, могут вносить свой вклад в итоговый рост пациента или скорость расширения аорты.

Кроме того, не стоит сбрасывать со счетов и негенетические факторы: образ жизни, уровень физической активности, своевременность диагностики и адекватность получаемой терапии. Хотя эти факторы не меняют саму генетическую причину, они могут значительно повлиять на прогрессирование симптомов, особенно со стороны сердечно-сосудистой системы. Например, контроль артериального давления и отказ от контактных видов спорта могут замедлить расширение аорты.

Что это означает на практике: генетическое консультирование

Понимание генетических основ разнообразия симптомов имеет огромное практическое значение. Молекулярно-генетический анализ, позволяющий выявить конкретную мутацию в гене FBN1, становится важным инструментом для врачей и пациентов. Хотя на сегодняшний день не всегда возможно со 100%-й точностью предсказать течение болезни на основе типа мутации, эта информация дает ценные подсказки.

Для чего это нужно:

Подтверждение диагноза. В нетипичных или стертых случаях генетический тест помогает поставить окончательный диагноз.
Прогнозирование рисков. Обнаружение мутации в «горячих точках» (например, в экзонах 24–32) является сигналом для более пристального и частого наблюдения за состоянием аорты с самого раннего возраста.
Семейное планирование. Генетический анализ позволяет выявить носителей мутации среди родственников и оценить риск передачи заболевания потомству.
Дифференциальная диагностика. Существуют и другие наследственные заболевания со схожими симптомами (например, синдром Лойса-Дитца), которые вызываются мутациями в других генах (TGFBR1, TGFBR2). Точная генетическая диагностика позволяет различить эти состояния, так как подходы к их лечению и наблюдению отличаются.

Важно понимать, что генетический анализ — это не приговор, а мощный инструмент в руках специалистов. Интерпретировать его результаты и составлять на их основе план действий должен врач-генетик совместно с кардиологом, офтальмологом и другими специалистами. Знание генетической причины вариабельности симптомов при синдроме Марфана позволяет перейти от общего подхода к персонализированной медицине, направленной на предотвращение осложнений и улучшение качества жизни каждого пациента.

Список литературы

Наследственные нарушения соединительной ткани. Российские рекомендации. Всероссийское научное общество кардиологов // Российский кардиологический журнал. — 2012. — № S4. — С. 1–32.
Loeys B.L., Dietz H.C., Braverman A.C., et al. The revised Ghent nosology for the Marfan syndrome // Journal of Medical Genetics. — 2010. — Vol. 47(7). — P. 476–485.
Dietz H.C. Marfan Syndrome. In: Valle D., Antonarakis S., Ballabio A., Beaudet A.L., Mitchell G.A., editors. The Online Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. — McGraw-Hill, 2019.
Бочков Н.П. Клиническая генетика: Учебник. — 4-е изд., доп. и перераб. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. — 592 с.
Pyeritz R.E., Loeys B.L. The 8th International Research Symposium on the Marfan Syndrome and Related Disorders // American Journal of Medical Genetics Part A. — 2012. — Vol. 158A(1). — P. 42–48.