Муковисцидоз и ген CFTR: классический пример аллельной гетерогенности в медицине

Муковисцидоз (или кистозный фиброз) является одним из самых ярких примеров того, как разнообразие мутаций в одном-единственном гене может приводить к широкому спектру клинических проявлений. Это заболевание, связанное с нарушениями в гене трансмембранного регулятора муковисцидоза (CFTR), демонстрирует явление, известное в генетике как аллельная гетерогенность. Понимание этого механизма крайне важно, так как оно объясняет, почему у разных пациентов заболевание может протекать с разной степенью тяжести — от тяжелых форм с раннего детства до стертых, которые диагностируются только во взрослом возрасте.

Что такое аллельная гетерогенность и как она связана с геном CFTR

Аллельная гетерогенность — это генетический принцип, согласно которому разные мутации (изменения) в пределах одного и того же гена могут вызывать различные по форме и тяжести варианты одного заболевания или даже разные заболевания. Представьте ген как сложную инструкцию для сборки важного белка в организме. Если в этой инструкции появляются разные «опечатки» в разных местах, то и результат сборки будет нарушен по-разному. Одни «опечатки» могут полностью остановить производство белка, другие — лишь немного изменить его форму и функцию. Именно это и происходит с геном трансмембранного регулятора муковисцидоза.

На сегодняшний день известно более 2000 различных мутаций в гене CFTR. Каждая из них по-своему нарушает работу одноименного белка. В зависимости от типа мутации, белок может либо не производиться вовсе, либо производиться в недостаточном количестве, либо иметь неправильную структуру и не достигать своего рабочего места в клеточной мембране, либо просто плохо выполнять свою функцию. Такое многообразие генетических дефектов напрямую ведет к огромному разнообразию клинических проявлений, которые наблюдаются у пациентов с муковисцидозом.

Роль гена трансмембранного регулятора муковисцидоза в организме

Чтобы понять суть муковисцидоза, необходимо разобраться, за что отвечает ген CFTR и кодируемый им белок. Этот ген несет в себе инструкцию по созданию белка CFTR, который в норме встраивается в мембрану (оболочку) клеток, выстилающих различные органы, в первую очередь — дыхательные пути, поджелудочную железу, кишечник, потовые железы.

Белок CFTR функционирует как ионный канал, то есть представляет собой своеобразные «ворота» для ионов хлора. Он активно переносит ионы хлора через клеточную мембрану. Этот процесс жизненно важен для поддержания правильного водно-солевого баланса на поверхности клеток. Когда ионы хлора выходят из клетки, за ними следует вода, которая разжижает секреты (слизь, пищеварительные соки). Благодаря этому слизь в бронхах остается жидкой и легко удаляется, а соки поджелудочной железы беспрепятственно поступают в кишечник для переваривания пищи.

При мутациях в гене трансмембранного регулятора муковисцидоза этот канал работает неправильно или отсутствует. Транспорт хлоридов нарушается, вода не поступает в секреты в должном объеме. В результате все выделяемые железами жидкости становятся густыми и вязкими. Эта густая слизь закупоривает протоки органов, что и приводит к развитию основных симптомов заболевания: хроническому воспалению в легких, нарушению пищеварения, проблемам с репродуктивной системой и другим осложнениям.

Классификация мутаций гена CFTR и их влияние на клиническую картину

Для лучшего понимания связи между конкретной мутацией и тяжестью заболевания все известные изменения в гене CFTR были разделены на несколько классов. Эта классификация основана на том, какой именно дефект в работе белка вызывает та или иная мутация. Знание класса мутации помогает врачам прогнозировать течение болезни и подбирать современную таргетную терапию.

Генотип-фенотипические корреляции: почему знание конкретной мутации так важно

Связь между конкретным набором мутаций у пациента (генотипом) и тем, как заболевание проявляется (фенотипом), называется генотип-фенотипической корреляцией. При муковисцидозе эта связь прослеживается достаточно четко, хотя и не является абсолютной, так как на тяжесть болезни влияют и другие гены, а также факторы внешней среды.

Определение конкретных мутаций в гене CFTR имеет огромное практическое значение по нескольким причинам:

• Прогнозирование течения заболевания. Пациенты с двумя «тяжелыми» мутациями (например, из классов I, II или III) с высокой вероятностью будут иметь классическую форму муковисцидоза с ранним началом и поражением поджелудочной железы. Наличие хотя бы одной «мягкой» мутации (классы IV, V) часто ассоциировано с более легким течением и сохранной функцией поджелудочной железы.
• Подтверждение диагноза. В некоторых случаях, особенно при нетипичных или стертых формах, результаты других тестов (например, потовой пробы) могут быть сомнительными. Генетический анализ позволяет поставить окончательный диагноз.
• Подбор таргетной терапии. Это самое важное достижение последних лет. Были разработаны препараты, нацеленные на исправление конкретных дефектов белка CFTR. Одни препараты (корректоры) помогают неправильно свернутому белку (как при мутациях II класса) достичь поверхности клетки. Другие (потенциаторы) помогают уже встроенному белку лучше работать (как при мутациях III и IV классов). Такое лечение является патогенетическим, то есть воздействует на первопричину болезни, а не только на ее симптомы. Знание генотипа пациента — ключ к назначению этих инновационных и высокоэффективных лекарств.

Аллельная гетерогенность CFTR: за рамками классического муковисцидоза

Многообразие мутаций гена трансмембранного регулятора муковисцидоза привело к тому, что в медицине появилось понятие CFTR-ассоциированных заболеваний (CFTR-related disorders). Это состояния, при которых у человека есть мутации в гене CFTR, но они не вызывают полного спектра симптомов классического муковисцидоза. Как правило, поражается только один орган или система.

К таким состояниям относятся:

• Врожденное двустороннее отсутствие семявыносящих протоков у мужчин, приводящее к бесплодию.
• Хронический или рецидивирующий панкреатит неясного происхождения.
• Распространенные бронхоэктазы (необратимое расширение бронхов) без других признаков кистозного фиброза.
• Хронический риносинусит.

Диагностика этих состояний требует обязательного генетического анализа на мутации в гене CFTR. Таким образом, аллельная гетерогенность этого гена не просто объясняет вариабельность одного заболевания, но и показывает, как дефекты в одном и том же участке ДНК могут лежать в основе целого ряда на первый взгляд не связанных друг с другом патологий.

Список литературы

1. Муковисцидоз: клинические рекомендации / Министерство здравоохранения Российской Федерации. — 2021.
2. Кондратьева Е.И., Каширская Н.Ю., Капранов Н.И. (ред.) Муковисцидоз. — М.: Медпрактика-М, 2021. — 680 с.
3. Бочков Н.П., Гинтер Е.К., Пузырев В.П. Клиническая генетика: Учебник. — 4-е изд., доп. и перераб. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. — 592 с.
4. Castellani C., Assael B.M. Cystic fibrosis: a clinical view // Cell and tissue research. — 2017. — Vol. 367(3). — P. 445–455.
5. Farrell P.M., White T.B., Ren C.L., et al. Diagnosis of Cystic Fibrosis: Consensus Guidelines from the Cystic Fibrosis Foundation // The Journal of Pediatrics. — 2017. — Vol. 181S. — P. S4–S15.e1.
6. Smyth A.R., Bell S.C., Bojcin S., et al. European Cystic Fibrosis Society Standards of Care: Best Practice guidelines // Journal of Cystic Fibrosis. — 2014. — Vol. 13(Suppl 1). — P. S23–S42.
7. Rowe S.M., Miller S., Sorscher E.J. Cystic Fibrosis // New England Journal of Medicine. — 2005. — Vol. 352. — P. 1992–2001.