Наследственный рак: локусная гетерогенность за пределами генов BRCA1 и BRCA2

Когда речь заходит о наследственном раке, многие сразу вспоминают гены BRCA1 и BRCA2, прочно ассоциирующиеся с риском развития рака молочной железы и яичников. Однако генетика онкологических заболеваний гораздо сложнее и многограннее. Ситуация, когда семейная история явно указывает на наследственный характер рака, а тесты на мутации в генах BRCA1/2 показывают отрицательный результат, ставит в тупик и вызывает тревогу. Это происходит из-за явления, известного как локусная гетерогенность — состояния, при котором мутации в совершенно разных генах могут приводить к развитию одного и того же заболевания или схожих по проявлениям синдромов. Понимание этого принципа крайне важно для правильной оценки рисков и выбора дальнейшей тактики.

Что такое локусная гетерогенность в контексте наследственного рака

Локусная гетерогенность — это фундаментальное понятие в медицинской генетике. Простыми словами, это означает, что одна и та же болезнь может быть вызвана «поломками» (мутациями) в различных участках генома (локусах), то есть в разных генах. Представьте себе сложный механизм, например, автомобиль. Его движение может остановиться из-за множества причин: закончился бензин, разрядился аккумулятор, повреждена шина. Результат один — машина не едет, но причины совершенно разные. Точно так же и с наследственным раком: сбой в работе любого из генов, отвечающих за контроль деления клеток или починку повреждений ДНК, может запустить процесс злокачественного роста.

В контексте онкологии это явление объясняет, почему поиск мутаций только в генах BRCA1 и BRCA2 может быть недостаточным. Эти гены — лишь двое из многих «хранителей» генома. Существует целый ряд других генов, мутации в которых также значительно повышают риск развития рака молочной железы, яичников, поджелудочной железы, простаты и других органов. Отрицательный результат анализа на самые известные мутации не исключает наследственную предрасположенность, а лишь указывает на необходимость более широкого генетического поиска.

Ключевые гены, ассоциированные с наследственным раком, кроме BRCA1 и BRCA2

Современная наука выявила множество генов, мутации в которых связаны с повышенным риском развития онкологических заболеваний. Ниже представлена таблица с некоторыми из наиболее клинически значимых генов, которые анализируются при подозрении на наследственные онкосиндромы.

Наследственные онкологические синдромы с выраженной локусной гетерогенностью

Локусная гетерогенность проявляется в существовании различных наследственных онкологических синдромов, которые могут быть вызваны мутациями в нескольких генах. Знание этих синдромов помогает врачу-генетику правильно определить спектр генов для анализа.

• Синдром наследственного рака молочной железы и яичников (НРМЖЯ). Классически ассоциируется с генами BRCA1 и BRCA2, но сегодня известно, что мутации в генах PALB2, CHEK2, ATM и других также вносят существенный вклад в развитие этого синдрома.
• Синдром Линча (наследственный неполипозный колоректальный рак). Это яркий пример локусной гетерогенности. Синдром может быть вызван мутациями в любом из генов системы MMR: MLH1, MSH2, MSH6 или PMS2. Клинические проявления схожи, но генетическая причина разная.
• Синдром Ли-Фраумени. В подавляющем большинстве случаев связан с мутациями в гене TP53, но описаны и более редкие случаи с мутациями в других генах, что делает его примером с меньшей, но все же существующей гетерогенностью.
• Синдром Каудена. Преимущественно вызывается мутациями в гене PTEN, но в некоторых семьях с похожей клинической картиной обнаруживаются мутации в других генах, что указывает на локусную гетерогенность.

Почему отрицательный результат теста на мутации в генах BRCA1/2 не всегда означает отсутствие риска

Получение отрицательного результата анализа на мутации в генах BRCA1 и BRCA2 при отягощенной семейной истории — это не повод для успокоения, а сигнал к дальнейшему диагностическому поиску. Этот результат означает лишь то, что в самых известных и частых «виновниках» наследственного рака молочной железы и яичников мутаций не найдено. Однако генетическая предрасположенность может быть обусловлена мутациями в других генах, таких как PALB2, CHEK2, TP53 и десятках других.

Именно здесь ключевую роль играет оценка семейного анамнеза врачом-генетиком. Специалист анализирует, какие виды рака встречались в семье, в каком возрасте, у скольких родственников. Эта информация позволяет предположить, какой именно наследственный синдром может присутствовать в семье, и составить план дальнейшего обследования, который может включать анализ целой панели генов.

Роль мультигенных панелей в диагностике наследственного рака

С развитием технологий секвенирования нового поколения (NGS) на смену анализу отдельных генов пришло панельное секвенирование. Мультигенные панели — это исследование, которое позволяет одновременно проанализировать от нескольких десятков до сотен генов, ассоциированных с наследственным раком. Этот подход имеет неоспоримые преимущества.

Во-первых, он значительно повышает вероятность обнаружения генетической причины предрасположенности, так как охватывает широкий спектр генов. Это позволяет избежать долгой и дорогостоящей «диагностической одиссеи», когда гены анализируются один за другим. Во-вторых, это экономически более эффективно, чем последовательное тестирование нескольких генов. В-третьих, это дает более полную картину рисков, так как некоторые мутации могут повышать риск развития рака сразу нескольких локализаций.

Важно понимать, что интерпретация результатов такого масштабного исследования требует высокой квалификации врача-генетика. Иногда в ходе анализа выявляются варианты с неизвестной клинической значимостью. Это мутации, о влиянии которых на риск развития рака пока недостаточно данных. В такой ситуации не следует паниковать. Специалист объяснит значение такой находки и разработает индивидуальный план наблюдения, основанный на семейной истории и других факторах риска.

Когда следует обратиться к врачу-генетику

Медико-генетическое консультирование — это первый и самый важный шаг при подозрении на наследственную форму рака. Обратиться за консультацией к врачу-генетику необходимо, если у вас или ваших близких родственников наблюдается один или несколько из следующих признаков:

• Рак молочной железы, диагностированный в возрасте до 50 лет.
• Рак яичников, рак поджелудочной железы или метастатический рак простаты в любом возрасте.
• Несколько случаев рака молочной железы или яичников у близких кровных родственников.
• Случаи рака молочной железы у мужчин в семье.
• Диагностированный тройной негативный рак молочной железы в возрасте до 60 лет.
• Сочетание нескольких видов рака у одного человека (например, рак молочной железы и рак яичников).
• Наличие в семье редких опухолей (например, саркомы, опухоли мозга).
• Отрицательный результат теста на мутации в генах BRCA1/2 при наличии явной семейной истории онкологических заболеваний.

Консультация поможет оценить ваши персональные и семейные риски, определить необходимость и объем генетического тестирования, а также правильно интерпретировать его результаты для составления персонализированного плана профилактики и наблюдения.

Список литературы

1. Клинические рекомендации «Рак молочной железы». Разработчик: Ассоциация онкологов России, Российское общество клинической онкологии (RUSSCO). Утверждены Министерством здравоохранения Российской Федерации.
2. Бочков Н.П. Клиническая генетика: Учебник. — 4-е изд., доп. и перераб. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. — 592 с.
3. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака молочной железы. Российское общество клинической онкологии (RUSSCO). Москва, 2023.
4. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®). Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast, Ovarian, and Pancreatic. Version 1.2024. National Comprehensive Cancer Network.
5. Имянитов Е.Н. Молекулярная онкология: клинические аспекты. — М.: Издательская группа РОНЦ, 2017. — 232 с.