Выбор генетического теста: как найти причину болезни с высокой гетерогенностью

Автор:

Медицинский генетик, Врач УЗД

03.12.2025

5 мин.

Правильный выбор генетического теста — это ключевой шаг на пути к постановке точного диагноза, особенно когда речь идет о заболеваниях с высокой генетической гетерогенностью. Это сложная ситуация, когда похожие клинические проявления могут быть вызваны мутациями в десятках, а иногда и сотнях различных генов. Понимание принципов современной генетической диагностики поможет сориентироваться в доступных методах и совместно с врачом-генетиком выбрать наиболее оптимальный путь для поиска причины заболевания. Этот выбор определяет не только скорость постановки диагноза, но и дальнейшую тактику ведения, прогноз и возможности терапии.

Что такое генетическая гетерогенность и почему она усложняет диагностику

Генетическая гетерогенность — это явление, при котором одно и то же по своим проявлениям заболевание или состояние может быть вызвано изменениями (мутациями) в разных генах. Представьте, что автомобиль не заводится. Причина может быть в разряженном аккумуляторе, неисправном стартере, пустом бензобаке или поломке топливного насоса. Симптом один — машина не едет, а причин множество. Так же и в генетике: например, наследственная тугоухость или расстройства аутистического спектра могут быть связаны с сотнями различных генов. В такой ситуации последовательная проверка каждого «подозреваемого» гена по отдельности становится неэффективной, долгой и очень дорогой.

Выделяют два основных типа гетерогенности:

Локусная гетерогенность. Это наиболее частый случай, когда мутации в совершенно разных генах, расположенных в разных участках хромосом (локусах), приводят к развитию одного и того же заболевания.
Аллельная гетерогенность. В этом случае различные типы мутаций в пределах одного и того же гена могут вызывать разные по тяжести или клиническим проявлениям формы заболевания.

Именно высокая локусная гетерогенность делает традиционные подходы к диагностике, основанные на анализе одного гена, нецелесообразными. Для решения этой проблемы были разработаны методы массового параллельного секвенирования, также известные как секвенирование нового поколения (NGS), которые позволяют одновременно анализировать большое количество генов.

Основные виды генетических тестов для сложных случаев

Когда круг «подозреваемых» генов широк, на помощь приходят комплексные генетические исследования. Выбор конкретного теста зависит от клинической картины, семейной истории и диагностических предположений врача. Важно понимать, что не существует «лучшего» теста для всех — есть наиболее подходящий для конкретной клинической ситуации.

Вот основные методы, используемые при поиске причин заболеваний с высокой гетерогенностью:

Панель генов (на основе NGS). Это исследование, при котором одновременно анализируется определенный набор генов, заранее связанных с конкретной группой заболеваний (например, панель на эпилепсию, панель на нервно-мышечные заболевания). Это прицельный поиск в группе наиболее вероятных «виновников».
Полное секвенирование экзома (WES). Экзом — это совокупность всех кодирующих участков генов (экзонов). Он составляет всего 1-2% от всего генома, но именно в нем находится около 85% всех известных патогенных мутаций, приводящих к болезням. Полное секвенирование экзома позволяет проанализировать практически все гены организма, что делает его мощным инструментом для диагностики редких и неясных заболеваний.
Полное секвенирование генома (WGS). Это наиболее всеобъемлющий метод, который «прочитывает» практически всю последовательность ДНК человека, включая как кодирующие (экзоны), так и некодирующие участки (интроны). Полное секвенирование генома позволяет выявлять не только мутации в генах, но и структурные перестройки, которые могут быть пропущены при WES.
Хромосомный микроматричный анализ (ХМА). Этот тест предназначен для выявления не точечных мутаций, а более крупных изменений — микроделеций и микродупликаций, то есть утраты или удвоения небольших участков хромосом. Такие вариации числа копий генов (CNV) также могут быть причиной многих заболеваний, особенно связанных с задержкой развития и врожденными пороками.

Сравнительная таблица методов генетической диагностики

Для наглядности и лучшего понимания различий между основными методами ниже приведена сравнительная таблица. Она поможет вам сориентироваться в ключевых особенностях каждого теста.

Метод	Что анализирует	Когда обычно назначается	Преимущества	Ограничения
Панель генов (NGS)	Заранее определенный набор генов (от десятков до сотен), связанных с конкретным симптомокомплексом.	При достаточно четкой клинической картине, указывающей на определенную группу заболеваний (например, наследственные кардиомиопатии).	Более низкая стоимость по сравнению с WES/WGS; более простая интерпретация данных; высокая глубина прочтения целевых генов.	Не выявит мутацию, если ответственный ген не включен в панель; не подходит для нетипичных случаев.
Полное секвенирование экзома (WES)	Кодирующие участки практически всех генов (около 20 000).	При неясной клинической картине; при подозрении на заболевание с высокой гетерогенностью; когда панели генов не дали результата.	Широкий охват, позволяет найти причину в неожиданном гене; возможность повторного анализа данных в будущем.	Не анализирует глубокие интронные области; может пропускать некоторые структурные перестройки.
Полное секвенирование генома (WGS)	Вся последовательность ДНК, включая кодирующие и некодирующие участки.	В наиболее сложных диагностических случаях, когда WES не дал результата; при подозрении на мутацию в некодирующей области или сложную структурную перестройку.	Максимально полный анализ ДНК; выявляет практически все типы генетических вариаций.	Высокая стоимость; большой объем данных, что усложняет и удлиняет интерпретацию.
Хромосомный микроматричный анализ (ХМА)	Количество генетического материала (поиск делеций и дупликаций участков хромосом).	При множественных врожденных пороках развития, задержке психоречевого развития, расстройствах аутистического спектра. Часто является тестом первой линии в этих случаях.	«Золотой стандарт» для выявления вариаций числа копий генов (CNV); высокая разрешающая способность.	Не выявляет точечные мутации, сбалансированные транслокации и инверсии.

Как врач принимает решение о выборе теста

Выбор генетического исследования — это всегда совместная работа пациента и врача-генетика. Решение не принимается спонтанно, а основывается на тщательном анализе нескольких ключевых факторов. Это помогает максимизировать шансы на установление диагноза и избежать ненужных исследований.

Вот основные критерии, которые учитывает специалист:

Клиническая картина (фенотип). Детальный анализ всех симптомов и особенностей пациента позволяет врачу сузить круг поиска. Чем более специфичны проявления, тем выше вероятность, что подойдет таргетная панель генов. При неспецифических или множественных симптомах предпочтение отдается WES.
Семейный анамнез. Информация о здоровье родственников может указать на тип наследования и помочь в выборе стратегии.
Результаты предыдущих обследований. Если ранее проведенные анализы (например, ХМА) не выявили причину, следующим шагом может стать полное секвенирование экзома.
Диагностическая эффективность метода. Для разных групп заболеваний вероятность найти причину с помощью того или иного теста различается. Врач опирается на данные научных исследований и клинические рекомендации.
Стоимость и доступность. Финансовый аспект также играет роль. Иногда диагностический поиск строится пошагово, от более доступных тестов к более дорогим.

Что нужно знать о результатах: диагностическая эффективность и случайные находки

Важно подходить к генетическому тестированию с реалистичными ожиданиями. Даже самые современные методы, такие как полное секвенирование генома, не гарантируют 100% результата. Вероятность обнаружения причины заболевания (так называемая диагностическая эффективность) для WES и WGS в среднем составляет 25-40% в зависимости от заболевания. Отрицательный результат не означает, что у заболевания нет генетической основы. Это может означать, что причина кроется в типе мутации, который текущие методы не могут обнаружить, или в гене, который еще не связан с данным заболеванием.

Еще один важный аспект — это «случайные находки». При широком поиске, как в случае WES или WGS, могут быть обнаружены мутации в генах, не связанных с основным заболеванием, но имеющие значение для здоровья. Например, может быть выявлен высокий риск развития онкологических или сердечно-сосудистых заболеваний. Перед проведением исследования пациент подписывает информированное согласие, где он может указать, желает ли он получать информацию о таких находках. Это важный этический момент, который необходимо обсудить с врачом.

Подготовка к генетическому тестированию и что происходит после

Процесс генетической диагностики — это не просто сдача анализа. Он включает в себя несколько важных этапов, каждый из которых имеет свое значение для конечного результата.

До тестирования:

Медико-генетическое консультирование. Это обязательный и самый важный этап. Врач-генетик собирает анамнез, осматривает пациента, анализирует медицинскую документацию и определяет, какой тест будет наиболее информативным. На консультации обсуждаются возможности и ограничения выбранного метода, вопросы случайных находок.
Подписание информированного согласия. Это документ, подтверждающий, что вы поняли цели, риски и возможные исходы исследования и согласны на его проведение.

Процедура сдачи анализа:

Для большинства генетических тестов требуется образец венозной крови. Сама процедура сдачи биоматериала не требует специальной подготовки (например, натощак) и не вызывает значительного дискомфорта. В некоторых случаях может использоваться слюна (буккальный эпителий).

После тестирования:

Ожидание результатов. Лабораторный анализ и биоинформатическая обработка данных занимают время. Для панелей NGS это обычно несколько недель, для WES и WGS — несколько месяцев.
Повторная консультация генетика. Получение заключения из лаборатории — это не финал. Интерпретировать результаты должен только врач. Он объяснит значение выявленных вариантов, подтвердит или опровергнет диагноз и даст рекомендации по дальнейшим действиям, наблюдению или лечению.

Помните, что генетическая диагностика — это мощный инструмент, который в руках специалистов помогает пролить свет на самые сложные клинические случаи, завершить долгий диагностический поиск и открыть путь к персонализированной медицине.

Список литературы

Гинтер Е.К. Медицинская генетика: Учебник. — М.: Медицина, 2003. — 448 с.
Бочков Н.П. Клиническая генетика: Учебник. — 4-е изд., доп. и перераб. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. — 592 с.
Nussbaum R.L., McInnes R.R., Willard H.F. Thompson & Thompson Genetics in Medicine. 8th Edition. — Elsevier, 2016. — 544 p.
Richards S., Aziz N., Bale S., et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. // Genetics in Medicine. — 2015. — Vol. 17(5). — P. 405-424.
Клинические рекомендации «Медико-генетическое консультирование и обследование пациентов с подозрением на наследственное заболевание». Российское общество медицинских генетиков (РОМГ). — 2021.