Понимание результатов: почему у родных с одной болезнью находят разные мутации

Обнаружение разных мутаций у родных с одной и той же наследственной болезнью — ситуация, которая вызывает недоумение и тревогу. Многие семьи, столкнувшись с таким результатом генетического анализа, начинают сомневаться в точности диагноза или качестве лабораторного исследования. Однако в медицинской генетике это известное и объяснимое явление. Оно не означает ошибку, а указывает на сложное и многообразное устройство нашего генома. Понимание причин этого феномена помогает правильно интерпретировать результаты, оценить риски для других членов семьи и выбрать верную тактику ведения заболевания.

Главная причина — генетическая гетерогенность

Ключевым понятием, объясняющим, почему у родных с одной болезнью находят разные мутации, является генетическая гетерогенность. Этот термин означает, что одно и то же по своим клиническим проявлениям заболевание может быть вызвано различными изменениями в генетическом коде. Важно понимать, что ген — это инструкция для производства определенного белка. Если инструкция повреждена в разных местах, результат может быть одинаково плохим — белок не будет работать как надо, что и приведет к развитию болезни. Существует два основных типа генетической гетерогенности.

• Аллельная гетерогенность: различные мутации происходят в пределах одного и того же гена. Представьте, что ген — это одна длинная инструкция. Ошибки (мутации) могут быть в разных ее «пунктах», но любая из них приводит к одинаковому сбою в работе.
• Локусная гетерогенность: мутации происходят в совершенно разных генах, но приводят к развитию одного и того же заболевания. Это возможно, когда разные гены кодируют белки, участвующие в одном общем биохимическом процессе. Поломка любого «звена» в этой цепи нарушает весь процесс.

Разновидности мутаций в одном гене (аллельная гетерогенность)

Аллельная гетерогенность — наиболее частая причина расхождений в результатах генетических тестов внутри одной семьи. Один и тот же ген может иметь сотни и даже тысячи различных патогенных вариантов (мутаций), способных вызвать заболевание. Все эти варианты нарушают функцию гена, но делают это по-разному.

Классическим примером является муковисцидоз, который вызывается мутациями в гене CFTR. На сегодняшний день известно более двух тысяч различных мутаций в этом гене. Какая-то из них может быть распространена в определенной популяции, а какая-то — быть уникальной для одной семьи. Например, у матери может быть одна, самая частая мутация, а у ее родного брата с тем же диагнозом — другая, более редкая. При этом клиническая картина у них будет схожей. Важность определения конкретного типа мутации заключается в том, что некоторые из них могут влиять на тяжесть течения болезни или на чувствительность к определенным видам таргетной терапии.

Когда за болезнь отвечают разные гены (локусная гетерогенность)

Локусная гетерогенность представляет собой более сложный случай, когда одно заболевание может быть вызвано мутациями в совершенно разных генах. Это характерно для многих наследственных синдромов. Например, наследственный рак молочной железы и яичников может быть связан с мутациями в генах BRCA1 или BRCA2. В одной семье болезнь может передаваться из-за мутации в гене BRCA1, а в другой, с точно такими же диагнозами, — из-за мутации в BRCA2.

Такая ситуация возможна, потому что продукты этих генов (белки) участвуют в общем процессе — «ремонте» повреждений ДНК. Если любой из этих «ремонтников» не работает, риск развития опухолей значительно возрастает. Поэтому, если у родственницы обнаружена мутация в гене BRCA1, ее семье целесообразно в первую очередь искать мутации именно в этом гене. Но если тест отрицательный, а семейная история отягощена, врач может порекомендовать исследование и других генов, связанных с этим синдромом.

Другие возможные объяснения различий в результатах

Кроме генетической гетерогенности, существуют и другие факторы, которые могут объяснить разницу в генетических результатах у родственников. Для наглядности эти причины собраны в таблице.

План действий: что делать с такими результатами

Получение неоднозначных или расходящихся генетических заключений в семье — это повод не для паники, а для системного и спокойного подхода. Правильная интерпретация результатов возможна только при участии специалиста. Вот пошаговый план, который поможет внести ясность в ситуацию.

1. Не паниковать и не делать поспешных выводов. Помните, что описанная ситуация является штатной для медицинской генетики. Важно не интерпретировать результаты самостоятельно, а дождаться консультации специалиста.
2. Обратиться за очной или заочной консультацией к врачу-генетику. Это ключевой шаг. Только врач, обладающий знаниями в области клинической и молекулярной генетики, сможет сопоставить результаты анализов всех членов семьи, клинические данные и семейную историю, чтобы составить целостную картину.
3. Собрать полную семейную и медицинскую историю. Подготовьте для врача информацию обо всех родственниках с подобным диагнозом (степень родства, возраст начала заболевания, его течение). Также соберите все имеющиеся медицинские выписки и результаты предыдущих обследований.
4. Предоставить врачу копии всех генетических заключений. Специалисту важно видеть не просто итоговый вывод, а технические детали анализа: какой метод использовался, какие гены исследовались, точное название обнаруженных вариантов.
5. Обсудить необходимость повторного или расширенного тестирования. Врач-генетик может порекомендовать провести дополнительное, более углубленное исследование (например, секвенирование нового поколения), чтобы подтвердить или опровергнуть диагноз, а также уточнить тип мутации.

Список литературы

1. Гинтер Е. К. Медицинская генетика: учебник. — М.: Медицина, 2003. — 448 с.
2. Бочков Н. П. Клиническая генетика: учебник. — 4-е изд., доп. и перераб. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. — 592 с.
3. Nussbaum R. L., McInnes R. R., Willard H. F. Thompson & Thompson Genetics in Medicine. — 8th ed. — Elsevier, 2016. — 546 p.
4. Клинические рекомендации «Наследственный рак молочной железы и/или яичников» / Общероссийский союз общественных объединений «Ассоциация онкологов России». — М., 2021.
5. Richards S., Aziz N., Bale S. [et al.]. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology // Genet Med. — 2015. — Vol. 17, № 5. — P. 405–424.