Генетические основы болезни Шарко-Мари-Тута: мутации и их роль

Болезнь Шарко-Мари-Тута, или БШМТ, представляет собой группу наследственных неврологических расстройств, которые поражают периферические нервы – те, что передают сигналы от головного и спинного мозга к остальным частям тела и обратно. Это заболевание проявляется прогрессирующей мышечной слабостью и потерей чувствительности, в основном в конечностях. В основе болезни Шарко-Мари-Тута лежат генетические изменения, или мутации, которые нарушают нормальное функционирование нервных клеток. Понимание этих генетических основ имеет решающее значение не только для точной диагностики, но и для прогнозирования течения болезни и разработки новых подходов к лечению.

Что такое болезнь Шарко-Мари-Тута и почему она возникает

Болезнь Шарко-Мари-Тута — это наиболее распространенная наследственная нейропатия, то есть поражение периферических нервов, затрагивающая примерно одного из 2500 человек в мире. Она получила свое название в честь трех врачей, впервые описавших ее в 1886 году: Жана-Мартена Шарко, Пьера Мари и Генри Тута. Причиной развития БШМТ всегда является мутация в определенном гене, который играет важную роль в строении или функционировании периферической нервной системы. Эти мутации приводят к повреждению либо миелиновой оболочки, которая изолирует и защищает нервные волокна, либо самих аксонов – длинных отростков нервных клеток, передающих электрические импульсы. Различные типы мутаций обусловливают множество форм болезни Шарко-Мари-Тута, каждая из которых имеет свои уникальные клинические проявления и особенности течения.

Гены и мутации: ключевые игроки в развитии БШМТ

Гены представляют собой участки ДНК, которые содержат инструкции для создания белков – основных строительных блоков и функциональных молекул нашего организма. Мутации – это устойчивые изменения в генетическом материале, которые могут нарушить эти инструкции, приводя к созданию дефектных белков или отсутствию их синтеза вовсе. При болезни Шарко-Мари-Тута генетические изменения затрагивают гены, ответственные за развитие и поддержание здоровья периферических нервов.

На сегодняшний день идентифицировано более 100 генов, мутации в которых могут вызывать различные формы болезни Шарко-Мари-Тута. Эти гены кодируют белки, выполняющие множество функций, таких как:

• Формирование и поддержание миелиновой оболочки (например, гены PMP22, MPZ, GJB1).
• Транспорт веществ вдоль нервного волокна (например, гены KIF1B, DYNC1H1).
• Метаболические процессы в нервных клетках (например, гены MFN2, GARS).
• Поддержание структуры самого аксона (например, гены NEFL, HSPB1).

Повреждение любого из этих белков в результате мутации может привести к нарушению работы нервных клеток и развитию симптомов болезни Шарко-Мари-Тута. Наиболее распространенной формой является CMT1A, которая вызывается дупликацией, то есть удвоением, участка хромосомы, содержащего ген PMP22. Этот ген кодирует белок периферического миелина 22, важный компонент миелиновой оболочки. Избыток белка PMP22 нарушает ее структуру и функцию, приводя к демиелинизации – разрушению миелиновой оболочки.

Для лучшего понимания связи между генами, мутациями и типами болезни Шарко-Мари-Тута рассмотрим некоторые из наиболее часто встречающихся вариантов:

Эта таблица демонстрирует, как различные генетические изменения могут приводить к развитию болезни Шарко-Мари-Тута, поражая различные компоненты нервной системы.

Основные типы наследования болезни Шарко-Мари-Тута

Наследование болезни Шарко-Мари-Тута зависит от того, где расположен мутировавший ген (на аутосомных или половых хромосомах) и сколько копий этого гена необходимо для проявления заболевания. Понимание типа наследования крайне важно для генетического консультирования семей.

Аутосомно-доминантный тип наследования БШМТ

Это наиболее распространенный тип наследования для болезни Шарко-Мари-Тута. В этом случае достаточно получить всего одну копию мутировавшего гена от одного из родителей, чтобы развить заболевание. Мутировавший ген расположен на одной из неполовых хромосом (аутосоме). Если один из родителей имеет аутосомно-доминантную форму БШМТ, то существует 50% вероятность, что каждый их ребенок унаследует это заболевание, независимо от пола ребенка. Часто в таких семьях можно проследить заболевание через несколько поколений. Многие типы CMT1 (например, CMT1A, CMT1B) и некоторые типы CMT2 наследуются по аутосомно-доминантному типу.

Аутосомно-рецессивный тип наследования болезни Шарко-Мари-Тута

Этот тип наследования встречается реже. Для развития заболевания у ребенка необходимо получить две копии мутировавшего гена – по одной от каждого родителя. Родители, как правило, сами не имеют симптомов болезни, поскольку являются носителями одной здоровой и одной мутировавшей копии гена. Вероятность рождения больного ребенка у двух носителей составляет 25% при каждой беременности. Также существует 50% вероятность, что ребенок будет носителем мутации, как и родители, и 25% вероятность, что ребенок унаследует обе здоровые копии гена. Аутосомно-рецессивные формы БШМТ, такие как CMT4, часто ассоциируются с более тяжелым течением заболевания.

Х-сцепленный тип наследования БШМТ

При Х-сцепленном типе наследования мутировавший ген расположен на Х-хромосоме – одной из половых хромосом. Мужчины имеют одну Х-хромосому и одну Y-хромосому, тогда как женщины имеют две Х-хромосомы. Поэтому Х-сцепленные заболевания проявляются по-разному у мужчин и женщин.
У мужчин, имеющих только одну Х-хромосому, наличие мутации в гене на Х-хромосоме почти всегда приводит к развитию симптомов болезни Шарко-Мари-Тута, и они передают мутацию всем своим дочерям, но ни одному из сыновей.
У женщин, имеющих две Х-хромосомы, наличие одной мутировавшей копии гена на одной Х-хромосоме обычно приводит к менее выраженным симптомам или бессимптомному носительству, так как вторая здоровая Х-хромосома может компенсировать дефект. Однако женщины-носительницы имеют 50% вероятность передать мутацию каждому своему ребенку, независимо от пола. Сын, унаследовавший мутацию, заболеет, а дочь, унаследовавшая ее, станет носительницей или будет иметь легкие симптомы. Наиболее известным примером является CMTX1, вызванная мутациями в гене GJB1.

Генетическое тестирование: точность и значение для диагностики и прогноза

Генетическое тестирование является важнейшим инструментом в диагностике болезни Шарко-Мари-Тута. Оно позволяет идентифицировать конкретные мутации, ответственные за развитие заболевания, что критически важно для подтверждения диагноза, определения подтипа болезни и прогнозирования ее течения. Проведение генетического анализа начинается обычно с анализа крови, из которой выделяется ДНК. Затем специалисты исследуют определенные гены, связанные с БШМТ, на предмет наличия известных мутаций.

Значение генетического тестирования выходит далеко за рамки простого подтверждения диагноза. Оно позволяет:

• Уточнить тип и подтип БШМТ: Зная конкретную генетическую причину, врачи могут классифицировать заболевание, поскольку разные мутации ассоциируются с различными клиническими проявлениями и скоростью прогрессирования. Например, знание о мутации в гене PMP22 подтверждает диагноз CMT1A, что является наиболее частой формой.
• Определить прогноз: Некоторые мутации связаны с более тяжелым или, наоборот, более легким течением болезни Шарко-Мари-Тута. Хотя точно предсказать индивидуальное течение сложно, генетический анализ может дать общее представление о возможных сценариях.
• Исключить другие заболевания: Симптомы БШМТ могут быть схожи с другими неврологическими расстройствами. Генетическое тестирование помогает исключить их, устанавливая точный диагноз.
• Обеспечить возможность генетического консультирования: Идентификация мутации позволяет оценить риски для других членов семьи и планировать будущее, например, при планировании семьи. Многие люди беспокоятся о том, как заболевание может повлиять на их детей. Генетический тест дает точную информацию о рисках наследования.
• Открыть путь к целевой терапии: По мере развития генной терапии и других методов лечения, направленных на конкретные генетические дефекты, знание точной мутации станет ключом к применению этих методов.

Важно понимать, что генетическое тестирование имеет высокую точность в обнаружении известных мутаций. Однако, поскольку постоянно открываются новые гены и мутации, отрицательный результат теста не всегда означает отсутствие болезни Шарко-Мари-Тута, а может указывать на то, что причина в еще неидентифицированном гене или редкой мутации. В таких случаях может быть рекомендовано дальнейшее, более обширное генетическое исследование.

Генетическое консультирование: поддержка и планирование будущего

Генетическое консультирование является неотъемлемой частью процесса управления болезнью Шарко-Мари-Тута, особенно после подтверждения генетического диагноза. Это специализированная медицинская услуга, предоставляемая врачом-генетиком, которая помогает пациентам и их семьям понять природу генетического заболевания, риски его наследования и доступные варианты действий. Консультирование проводится в доверительной и поддерживающей атмосфере, где можно открыто обсудить все опасения и вопросы.

Основные задачи генетического консультирования включают:

• Разъяснение диагноза: Генетик подробно объясняет, что означает обнаруженная мутация, как она связана с симптомами и как может развиваться болезнь Шарко-Мари-Тута в будущем. Это помогает снять тревогу и неопределенность.
• Оценка рисков наследования: На основе типа наследования и результатов генетического тестирования генетик оценивает вероятность передачи заболевания детям или другим членам семьи. Это особенно важно для пар, планирующих беременность, а также для уже имеющихся детей.
• Информирование о методах профилактики: Хотя предотвратить генетические мутации невозможно, генетик может рассказать о возможностях преимплантационной генетической диагностики (ПГД) для пар, проходящих ЭКО, или пренатальной диагностики во время беременности.
• Эмоциональная поддержка: Диагноз генетического заболевания может вызывать сильные эмоции – страх, вину, отчаяние. Генетик помогает справиться с этими чувствами, предоставляя информацию и направляя к психологической поддержке.
• Планирование семьи: Консультация дает возможность принять обоснованные решения о планировании семьи, исходя из индивидуальных ценностей и рисков. Обсуждаются все доступные варианты, включая естественную беременность, использование донорских клеток, усыновление или отказ от деторождения.
• Предоставление информации о ресурсах: Генетик может направить к группам поддержки пациентов с болезнью Шарко-Мари-Тута, специализированным центрам и другим медицинским специалистам.

Генетическое консультирование при болезни Шарко-Мари-Тута – это не только предоставление информации, но и помощь в адаптации к жизни с генетическим заболеванием, дающая пациентам и их близким чувство контроля и возможность принимать взвешенные решения о своем здоровье и будущем.

Перспективы генной терапии и научных исследований в области генетики болезни Шарко-Мари-Тута

Научные исследования в области генетики болезни Шарко-Мари-Тута развиваются очень активно, открывая новые горизонты для понимания и потенциального лечения этого заболевания. Постоянно ведутся работы по выявлению новых генов и мутаций, связанных с БШМТ, а также по изучению сложных механизмов, посредством которых эти генетические изменения приводят к поражению нервной системы. Чем глубже понимание этих процессов, тем более целенаправленными могут быть разрабатываемые терапевтические стратегии.

Одним из наиболее перспективных направлений является генная терапия. Суть этого подхода заключается в доставке здоровых копий генов в клетки пациента для замещения дефектных, либо в коррекции уже существующих мутаций. В настоящее время проводятся доклинические и некоторые клинические исследования по генной терапии для различных форм болезни Шарко-Мари-Тута. Например, активно исследуются методы снижения экспрессии избыточного белка PMP22 при CMT1A или восстановления функций белков, поврежденных при других формах БШМТ. Эти методы включают использование аденоассоциированных вирусов (AAV) для доставки генетического материала или применение технологии CRISPR/Cas9 для "редактирования" генома.

Помимо генной терапии, другие направления исследований включают:

• Разработка маломолекулярных препаратов: Эти препараты нацелены на коррекцию специфических биохимических путей, нарушенных из-за генетических мутаций, или на смягчение последствий дефектов белка.
• Исследования РНК-терапии: Некоторые подходы направлены на модификацию или деградацию аномальной РНК, которая образуется в результате мутаций, предотвращая тем самым синтез дефектных белков.
• Изучение эпигенетических модификаций: Исследуется, как факторы окружающей среды могут влиять на активность генов, связанных с болезнью Шарко-Мари-Тута, без изменения самой последовательности ДНК.
• Разработка биомаркеров: Поиск специфических молекул, которые могли бы точно отслеживать прогрессирование заболевания и эффективность лечения.

Хотя до широкого клинического применения этих методов еще предстоит пройти значительный путь, текущие достижения в генетике и молекулярной биологии дают реальную надежду на создание эффективных методов лечения болезни Шарко-Мари-Тута в будущем.

Список литературы

1. Гусев Е.И., Коновалов А.Н., Скворцова В.И., Гехт А.Б. Неврология: Национальное руководство. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2018. — 880 с.
2. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению болезни Шарко-Мари-Тута. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Союз педиатров России. 2016.
3. Адамян В.Г., Иллариошкин С.Н., Левин О.С. Болезнь Шарко-Мари-Тута: современные представления о генетике, патогенезе и подходах к терапии // Нервно-мышечные болезни. — 2015. — № 2. — С. 10-21.
4. Schatteman G.C., De Jonghe P., Timmerman V. Charcot-Marie-Tooth disease: from gene to therapy // Journal of the Peripheral Nervous System. — 2018. — Vol. 23, № 4. — P. 209-224.
5. Suter U., Scherer S.S. Disease mechanisms in inherited neuropathies // Nature Reviews Neuroscience. — 2003. — Vol. 4, № 2. — P. 99-111.
6. Rossi M., Bott C.M., Pareyson D., et al. Genetically determined peripheral neuropathies // Current Opinion in Neurology. — 2021. — Vol. 34, № 5. — P. 627-635.