Иммунотерапия при раке прямой кишки: когда она эффективна и как работает

Иммунотерапия при раке прямой кишки — это современный и перспективный метод лечения, который использует собственные ресурсы иммунной системы организма для борьбы с опухолью. Однако важно понимать, что этот подход эффективен не для всех пациентов. Его успех напрямую зависит от уникальных молекулярно-генетических характеристик новообразования, в первую очередь от наличия так называемой микросателлитной нестабильности. Поэтому перед назначением лечения обязательно проводится специальное тестирование опухолевой ткани, чтобы определить, сможет ли иммунная система пациента распознать и атаковать раковые клетки после активации препаратами.

Что такое иммунотерапия и ее принцип действия при колоректальном раке

Иммунотерапия — это вид лечения, который не атакует опухоль напрямую, как химиотерапия или лучевая терапия, а помогает собственной иммунной системе человека распознавать и уничтожать злокачественные клетки. В норме иммунитет постоянно патрулирует организм и уничтожает чужеродные или измененные клетки, включая раковые. Однако многие опухоли развивают хитроумные механизмы, чтобы стать «невидимыми» для иммунной системы.

Один из таких механизмов — использование «контрольных точек». Это специальные белки на поверхности иммунных клеток (например, Т-лимфоцитов) и раковых клеток. Когда эти белки связываются друг с другом, Т-лимфоцит получает сигнал «стоп» и прекращает атаку. Раковые клетки активно используют этот механизм, создавая вокруг себя своеобразный «молекулярный камуфляж», который защищает их от уничтожения.

Современные иммунотерапевтические препараты, используемые при колоректальном раке (КРР), относятся к классу ингибиторов контрольных точек. Они работают следующим образом:

• Блокировка сигналов «стоп». Препараты блокируют белки контрольных точек (самые известные — PD-1/PD-L1 и CTLA-4) на поверхности либо иммунных, либо опухолевых клеток.
• «Снятие тормоза» с иммунитета. Когда взаимодействие блокировано, Т-лимфоцит больше не получает тормозящий сигнал. Он «просыпается», распознает опухолевую клетку как чужеродную и начинает ее атаковать.

Таким образом, иммунотерапия не вводит в организм чужеродные вещества для уничтожения рака, а лишь устраняет барьеры, которые мешают иммунитету выполнять свою естественную защитную функцию. Этот подход особенно эффективен против опухолей, которые уже привлекли к себе внимание иммунной системы, но смогли ее «обмануть».

Ключевой фактор эффективности: микросателлитная нестабильность (MSI)

Основным показанием к назначению иммунотерапии при раке прямой кишки является наличие в опухоли высокого уровня микросателлитной нестабильности (MSI-H — от англ. Microsatellite Instability-High). Это молекулярно-генетическая особенность, которая делает опухоль особенно уязвимой для иммунной атаки.

Чтобы понять, что это такое, представим нашу ДНК как длинный текст с инструкциями. Микросателлиты — это короткие, повторяющиеся последовательности в этом тексте, например «АГ-АГ-АГ-АГ». В здоровых клетках при каждом делении система репарации (ремонта) неспаренных оснований ДНК (MMR) следит, чтобы эти повторы копировались без ошибок. Если эта система работает с дефектами (dMMR — deficient MMR, то есть дефицитная), в микросателлитах накапливается множество ошибок — их длина меняется. Это явление и называется микросателлитной нестабильностью.

Почему это так важно для иммунотерапии? Опухоли с высоким уровнем MSI-H накапливают огромное количество мутаций. Из-за этих мутаций они производят множество аномальных белков, которые иммунная система легко распознает как чужеродные (антигены). Такую опухоль называют «горячей», или иммуногенной, — она уже окружена иммунными клетками, которые просто нужно активировать. Препараты-ингибиторы контрольных точек как раз и выполняют эту задачу, давая «зеленый свет» уже готовой к бою иммунной системе.

И наоборот, опухоли без этой особенности (MSS — Microsatellite Stable, микросателлитно-стабильные) имеют мало мутаций и слабо распознаются иммунитетом. Они считаются «холодными», и стандартная иммунотерапия ингибиторами контрольных точек для них, как правило, неэффективна. Именно поэтому определение статуса MSI/MMR является обязательным шагом перед принятием решения о назначении такого лечения при метастатическом раке прямой кишки.

В каких случаях назначают иммунотерапевтические препараты

Иммунотерапия стала важной частью лечения рака прямой кишки, но ее применение строго регламентировано и зависит от стадии заболевания и молекулярных характеристик опухоли. В подавляющем большинстве случаев речь идет о лечении распространенного, метастатического заболевания.

Вот основные сценарии, при которых рассматривается назначение иммунотерапевтических препаратов:

• Первая линия терапии метастатического колоректального рака. Для пациентов с метастатической формой рака и подтвержденным статусом MSI-H/dMMR иммунотерапия может быть рекомендована в качестве первого и основного метода лечения, даже до химиотерапии. Исследования показали, что у этой группы пациентов она дает более выраженный и длительный ответ по сравнению со стандартной химиотерапией.
• Вторая и последующие линии терапии. Если у пациента с опухолью MSI-H/dMMR произошло прогрессирование заболевания после одного или нескольких курсов химиотерапии, иммунотерапия является стандартом лечения в последующих линиях.
• Применение при местнораспространенном раке. В последнее время ведутся активные исследования по применению иммунотерапии на более ранних стадиях, в частности при местнораспространенном раке прямой кишки со статусом MSI-H/dMMR. В некоторых случаях она может применяться до операции для уменьшения опухоли и достижения полного патологического ответа (исчезновения всех раковых клеток).

Важно подчеркнуть, что для пациентов с микросателлитно-стабильными (MSS) опухолями, которые составляют большинство случаев рака прямой кишки, стандартная иммунотерапия ингибиторами контрольных точек в качестве монотерапии не показана из-за ее низкой эффективности. Для этой группы пациентов основным методом лечения остается химиотерапия в сочетании с таргетной терапией.

Основные виды иммунотерапии и применяемые препараты

Для лечения рака прямой кишки с высоким уровнем микросателлитной нестабильности используется группа препаратов, называемых ингибиторами контрольных точек иммунитета. Они нацелены на разрыв связи между опухолью и иммунной клеткой, которая мешает последней выполнять свою работу.

В клинической практике применяются следующие классы препаратов:

• Ингибиторы PD-1. Эти препараты (например, пембролизумаб, ниволумаб) блокируют белок PD-1 на поверхности Т-лимфоцитов. Это не дает опухолевой клетке, имеющей на своей поверхности лиганд PD-L1, «усыпить» Т-лимфоцит. В результате иммунная клетка остается активной и атакует опухоль.
• Ингибиторы PD-L1. Действуют по схожему принципу, но блокируют белок-лиганд PD-L1 непосредственно на опухолевых клетках (и некоторых иммунных). Результат тот же — разрыв тормозящего сигнала.
• Ингибиторы CTLA-4. Этот белок (например, ипилимумаб) является еще одной важной контрольной точкой, которая подавляет активацию Т-лимфоцитов на более раннем этапе. Блокировка CTLA-4 приводит к усилению общего иммунного ответа. Часто препараты этой группы используются в комбинации с ингибиторами PD-1 для достижения более мощного эффекта.

Выбор конкретного препарата или их комбинации зависит от линии терапии, общего состояния пациента и сопутствующих заболеваний. Лечение проводится в виде внутривенных инфузий (капельниц) с определенной периодичностью — как правило, один раз в 2, 3, 4 или 6 недель. Продолжительность курса определяется лечащим врачом-онкологом и зависит от эффективности и переносимости терапии.

Возможные побочные эффекты и управление ими

Поскольку иммунотерапия активирует всю иммунную систему, ее побочные эффекты принципиально отличаются от последствий химиотерапии. Они не связаны с прямым повреждением здоровых клеток, а возникают из-за того, что чрезмерно активный иммунитет может начать атаковать не только опухоль, но и здоровые ткани и органы. Такие реакции называются иммуноопосредованными нежелательными явлениями (иОНЯ).

Степень их выраженности может быть разной — от легкой до тяжелой, требующей немедленного медицинского вмешательства. Крайне важно, чтобы пациент и его близкие знали о возможных симптомах и немедленно сообщали о них лечащему врачу. Своевременное выявление и лечение иОНЯ позволяет в большинстве случаев успешно с ними справиться.

Ниже представлена таблица с наиболее частыми побочными эффектами иммунотерапии.

При появлении любых новых или усиливающихся симптомов нельзя заниматься самолечением. Врач оценит ситуацию и при необходимости назначит терапию для подавления избыточной иммунной реакции, чаще всего — глюкокортикостероиды. В большинстве случаев это позволяет контролировать побочные эффекты и продолжать лечение.

Преимущества и ограничения метода для пациентов с раком прямой кишки

Иммунотерапия открыла новые горизонты в лечении колоректального рака, но важно трезво оценивать как ее сильные стороны, так и ограничения. Понимание этих аспектов помогает сформировать реалистичные ожидания от лечения.

Вот ключевые преимущества иммунотерапии:

• Длительный и стойкий ответ. У пациентов, которые отвечают на лечение, эффект может быть очень продолжительным, иногда измеряемым годами. Иммунная система «запоминает» опухоль и может контролировать ее рост в течение долгого времени.
• Лучшая переносимость по сравнению с химиотерапией. Хотя иммунотерапия имеет свои специфические побочные эффекты, многие пациенты переносят ее легче, чем традиционную химиотерапию. Отсутствуют такие симптомы, как сильная тошнота, выпадение волос, выраженное угнетение кроветворения.
• Высокая эффективность в отобранной группе пациентов. Для больных с MSI-H опухолями иммунотерапия показывает значительно лучшие результаты, чем любые другие виды системного лечения.

Вместе с тем существуют и существенные ограничения:

• Узкий круг пациентов. Главное ограничение — иммунотерапия эффективна лишь для небольшой подгруппы пациентов с раком прямой кишки (около 5% при метастатической стадии), у которых есть маркер MSI-H/dMMR.
• Специфические побочные эффекты. Иммуноопосредованные нежелательные явления могут затрагивать любой орган и в редких случаях могут быть тяжелыми и даже жизнеугрожающими, если их вовремя не распознать.
• Отсутствие гарантии ответа. Даже при наличии MSI-H не все пациенты отвечают на лечение, хотя процент отвечающих в этой группе очень высок.

Таким образом, иммунотерапия является мощным инструментом в борьбе с раком прямой кишки, но только для определенной категории пациентов. Решение о ее применении всегда принимается индивидуально на основе тщательной диагностики и оценки всех факторов.

Список литературы

1. Клинические рекомендации «Злокачественные новообразования ободочной кишки и ректосигмоидного отдела» (Код МКБ C18, C19). — Общероссийский национальный союз «Ассоциация онкологов России», Общероссийская общественная организация «Российское общество клинической онкологии», 2022.
2. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2012 г. — М.: Издательская группа РОНЦ, 2014. — 226 с.
3. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®). Colon Cancer. Version 2.2023. — National Comprehensive Cancer Network, 2023.
4. ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Metastatic colorectal cancer // Annals of Oncology. 2022. Т. 33, № 10. С. 1005–1020.
5. Трякин А.А., Федянин М.Ю., Цуканов А.С. и др. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака ободочной кишки и ректосигмоидного соединения // Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO. 2021. Т. 11, № 3s2. С. 325–361.