Наследственность и генетика: оценка персонального риска холангиокарциномы

Оценка персонального риска холангиокарциномы является важным шагом для людей, обеспокоенных семейной историей онкологических заболеваний. Хотя большинство случаев рака желчных протоков возникают спорадически, то есть случайно и без явной наследственной причины, определенная часть заболеваний связана с унаследованными генетическими факторами. Понимание роли наследственности и генетики позволяет не только оценить индивидуальные риски, но и в некоторых случаях сформировать стратегию раннего наблюдения, направленную на своевременное выявление возможных проблем.

Прямая наследственная передача холангиокарциномы: миф или реальность

Важно сразу прояснить: холангиокарцинома не является заболеванием, которое напрямую передается от родителей к детям, как, например, цвет глаз. Большинство случаев рака желчных протоков не связаны с семейной историей. Однако существование так называемых «раковых семей», где из поколения в поколение прослеживаются онкологические заболевания, указывает на роль наследственных факторов. В таких случаях речь идет не о наследовании самой опухоли, а о передаче генетической мутации — «поломки» в гене, которая значительно повышает предрасположенность к развитию новообразований, включая холангиокарциному. Таким образом, наследуется не болезнь, а повышенный риск ее возникновения.

Семейная история рака желчных протоков, особенно у родственников первой линии (родители, братья, сестры, дети), действительно может быть поводом для более пристального внимания к своему здоровью. Наличие одного близкого родственника с таким диагнозом незначительно увеличивает риск. Однако, если в семье было два и более случая или диагноз был поставлен в молодом возрасте (до 50 лет), вероятность наследственной предрасположенности возрастает. Это сигнал к тому, что может быть целесообразно обсудить ситуацию со специалистом — врачом-генетиком.

Генетические синдромы, повышающие риск развития рака желчных протоков

Существует ряд хорошо изученных наследственных синдромов, которые связаны с повышенным риском развития различных видов рака, в том числе и холангиокарциномы. Наличие такого синдрома в семье — веское основание для генетического консультирования. Ниже представлены основные из них.

• Синдром Линча (наследственный неполипозный колоректальный рак). Это наиболее частый наследственный синдром, предрасполагающий к раку толстой кишки. Он вызван мутациями в генах, отвечающих за репарацию, то есть «починку» ошибок в ДНК. Когда этот механизм нарушен, клетки накапливают мутации, что и приводит к развитию опухолей. Помимо рака толстой кишки, эндометрия и яичников, синдром Линча повышает риск и холангиокарциномы.
• Синдром BAP1-ассоциированного рака. Ген BAP1 является геном-супрессором опухолей, то есть в норме он подавляет их рост. Унаследованная мутация в этом гене приводит к повышенному риску развития меланомы глаза, мезотелиомы, рака почки и, в том числе, рака желчных протоков.
• Семейный аденоматозный полипоз (САП). Этот синдром характеризуется образованием сотен и тысяч полипов в толстой кишке, что почти в 100% случаев приводит к колоректальному раку, если не предпринять профилактические меры. Также при САП несколько возрастает риск развития опухолей в других органах, включая желчные протоки.
• Синдром Пейтца-Егерса. Редкий наследственный синдром, проявляющийся появлением характерных пигментных пятен на коже и слизистых, а также множественными полипами в желудочно-кишечном тракте. Он также связан с повышенным риском развития рака различных локализаций, в том числе и холангиокарциномы.

Роль отдельных генных мутаций в риске холангиокарциномы

Помимо крупных наследственных синдромов, риск развития рака желчных протоков могут повышать мутации в отдельных генах. Эти мутации могут быть как унаследованными (герминативными), так и приобретенными в течение жизни (соматическими), которые обнаруживаются только в самой опухоли. Для оценки персонального риска важны именно унаследованные. Ниже представлена таблица с генами, мутации в которых ассоциированы с повышенным риском холангиокарциномы.

Когда стоит задуматься о медико-генетическом консультировании

Медико-генетическое консультирование — это беседа со специалистом (врачом-генетиком), который поможет оценить персональные и семейные риски, а также определит, есть ли необходимость в проведении ДНК-диагностики. Обратиться за консультацией рекомендуется при наличии одного или нескольких из следующих факторов.

• Случай холангиокарциномы у двух и более близких родственников (родители, дети, братья/сестры).
• Рак желчных протоков, диагностированный у вас или у близкого родственника в молодом возрасте (до 50 лет).
• Сочетание холангиокарциномы с другими видами рака у вас или в семье, особенно с теми, которые входят в спектр наследственных синдромов (рак толстой кишки, эндометрия, яичников, молочной железы, поджелудочной железы, меланома).
• Уже известный в семье наследственный раковый синдром (например, синдром Линча или мутация в генах BRCA).
• Наличие хронических заболеваний, являющихся сильными факторами риска, таких как первичный склерозирующий холангит (ПСХ), особенно при наличии семейной истории онкологических заболеваний.

Что происходит на консультации у врача-генетика

Консультация генетика — это неинвазивная и безопасная процедура, которая проходит в формате доверительной беседы. Ее цель — дать вам полную и объективную информацию о ваших рисках. Процесс обычно включает несколько этапов. Во-первых, это подробный сбор семейного анамнеза. Врач попросит вас рассказать обо всех случаях онкологических заболеваний в вашей семье, уточняя вид рака, возраст постановки диагноза и степень родства. Полезно заранее подготовить эту информацию. Во-вторых, специалист проанализирует вашу личную медицинскую историю и имеющуюся документацию. На основе этих данных врач-генетик оценивает вероятность наличия наследственного синдрома и обсуждает с вами целесообразность проведения генетического тестирования. Важно понимать, что тестирование назначается не всем, а только при наличии веских показаний. Специалист подробно объяснит, что может дать тест, какие у него есть ограничения и как интерпретировать его возможные результаты.

Генетическое тестирование: что нужно знать

Если по итогам консультации принято решение о проведении генетического теста, важно понимать, что это за процедура и что означают ее результаты. Для анализа чаще всего используется образец венозной крови или слюны. Исследуется ДНК на предмет наличия патогенных мутаций в генах, связанных с наследственными раковыми синдромами. Результат может быть трех видов. Положительный результат означает, что обнаружена мутация, повышающая риск развития рака. Это не диагноз и не гарантия того, что болезнь разовьется, а лишь информация о повышенной предрасположенности. Этот результат позволяет разработать индивидуальный план наблюдения (скрининга). Отрицательный результат говорит об отсутствии мутаций в исследованных генах, что значительно снижает вероятность наследственного характера рака, но не исключает риск полностью. Третий вариант — вариант с неопределенной клинической значимостью. Это означает, что в гене найдено изменение, но на сегодняшний день у науки нет достаточных данных, чтобы однозначно сказать, повышает оно риск рака или нет. В любом случае, интерпретировать результаты и определять дальнейшую тактику должен только врач-генетик совместно с онкологом или гастроэнтерологом.

Список литературы

1. Клинические рекомендации. Злокачественные новообразования билиарного тракта. Министерство здравоохранения Российской Федерации, 2020.
2. Онкология. Национальное руководство. Краткое издание / под ред. В.И. Чиссова, М.И. Давыдова. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2017.
3. Vogelstein B., Papadopoulos N., Velculescu V.E., et al. Cancer genome landscapes. Science. 2013;339(6127):1546-1558.
4. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®). Hepatobiliary Cancers. Version 1.2024. National Comprehensive Cancer Network, 2024.
5. Valle J.W., Kelley R.K., Nervi B., Oh D.Y., Zhu A.X. Biliary tract cancer. The Lancet. 2021;397(10287):1827-1840.