Классический путь активации комплемента: этапы и значение

Классический путь активации комплемента представляет собой каскад биохимических реакций, запускаемый комплексом антиген-антитело и играющий ключевую роль в защите организма от инфекций и удалении собственных поврежденных клеток. Этот процесс является одним из трех основных путей работы системы комплемента (СК) — важнейшего компонента врожденного иммунитета. Понимание его этапов позволяет глубже оценить, как организм распознает угрозы, запускает воспаление и формирует иммунный ответ, а также почему нарушения в этом каскаде приводят к серьезным заболеваниям.

Что запускает классический путь активации комплемента

Запуск классического пути происходит при связывании первого компонента системы, C1q, с активаторами. Главным таким активатором являются иммунные комплексы, образованные антителами классов IgM или IgG, которые связались со своим специфическим антигеном на поверхности патогена или измененной собственной клетки. C1q распознает постоянный участок (Fc-фрагмент) этих антител. Помимо иммунных комплексов, активировать путь могут и некоторые другие вещества, например, C-реактивный белок острой фазы воспаления, отдельные вирусы и компоненты бактериальных клеток.

Многих волнует вопрос, почему система атакует именно чужеродные объекты, а не здоровые ткани. Ключ к этому — механизм запуска. C1q не активируется свободно плавающими антителами; для этого требуется их специфическое связывание с антигеном, которое меняет пространственную структуру антитела и делает его "видимым" для системы комплемента. Это предохранительный механизм, минимизирующий риск атаки на собственные здоровые клетки.

Последовательность этапов классического пути

Активация классического пути представляет собой строго упорядоченный протеолитический каскад, где каждый активированный компонент расщепляет и тем самым активирует следующий. Весь процесс условно делится на три стадии: инициация, образование конвертазы и формирование мембраноатакующего комплекса.

Для наглядности, основные этапы и их участники представлены в таблице:

Процесс начинается, когда C1q связывается с активатором. Это приводит к последовательной активации связанных с ним ферментов C1r и затем C1s. Активированный C1s расщепляет следующие компоненты каскада: C4 на C4a и C4b, а C2 на C2a и C2b. Крупный фрагмент C4b ковалентно связывается с поверхностью клетки-мишени, а затем к нему присоединяется C2a, формируя комплекс C4b2a. Этот комплекс, называемый C3-конвертазой классического пути, является ключевым усилителем всей реакции.

C3-конвертаза в больших количествах расщепляет компонент C3 на фрагменты C3a и C3b. C3b, в свою очередь, может присоединяться к поверхности мишени и формировать следующий ферментный комплекс — C5-конвертазу (C4b2a3b). Именно эта конвертаза запускает финальный этап, расщепляя C5 на C5a и C5b. Фрагмент C5b инициирует сборку мембраноатакующего комплекса (MAC) из компонентов C6, C7, C8 и множества молекул C9, который формирует пору в мембране клетки-мишени, приводя к ее лизису и гибели.

Биологические функции и значение пути

Значение классического пути активации комплемента выходит далеко за рамки простого лизиса клеток. Он выполняет три фундаментальные функции, координируя врожденный и приобретенный иммунитет: прямое уничтожение мишеней, усиление воспаления и опсонизация, а также модуляция иммунного ответа.

Главные биологические эффекты системы комплемента:

• Лизис клеток-мишеней: Мембраноатакующий комплекс (MAC) напрямую разрушает мембраны патогенов (бактерий, вирусов) и инфицированных или опухолевых клеток организма.
• Опсонизация: Фрагменты C3b и C4b, ковалентно связанные с поверхностью мишени, выступают как "метки". Эти метки распознаются рецепторами на фагоцитах (макрофагах и нейтрофилах), что значительно усиливает поглощение и уничтожение помеченных объектов.
• Инициация и усиление воспаления: Малые пептиды C3a, C4a и C5a, известные как анафилотоксины, являются мощными медиаторами воспаления. Они вызывают сокращение гладких мышц, повышают проницаемость сосудов и привлекают иммунные клетки (хемотаксис) к месту инфекции или повреждения.
• Очистка иммунных комплексов: Система комплемента способствует растворению и удалению из кровотока циркулирующих комплексов антиген-антитело, предотвращая их отложение в тканях, что могло бы вызвать воспаление (например, при васкулитах).

Нарушения в работе классического пути и связанные заболевания

Сбои в работе классического пути активации комплемента, будь то генетические дефекты или избыточная активация, лежат в основе ряда серьезных заболеваний. Наследственный дефицит ранних компонентов пути (C1q, C4, C2) ассоциирован с высокой предрасположенностью к системным аутоиммунным заболеваниям, в частности, к системной красной волчанке (СКВ). Это связано с нарушением очистки от апоптотических клеток и иммунных комплексов, что приводит к их накоплению и провоцирует аутоиммунный ответ.

Дефицит терминальных компонентов (C5-C9), отвечающих за формирование литического комплекса, проявляется повышенной восприимчивостью к повторным инфекциям, особенно вызванным бактериями рода Neisseria (менингит, гонорея). С другой стороны, неконтролируемая, избыточная активация комплемента может вызвать повреждение собственных тканей организма. Это наблюдается при ишемически-реперфузионных повреждениях (например, после инфаркта миокарда или инсульта), когда система комплемента атакует клетки, получившие повреждения от недостатка кислорода.

Список литературы

1. Ярилин А.А. Иммунология. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. — 752 с.
2. Хаитов Р.М. Иммунология: учебник. — 4-е изд., испр. и доп. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2019. — 568 с.
3. Волкова Л.В., Козлов В.К. Система комплемента и ее роль в иммунных процессах // Медицинская иммунология. — 2005. — Т. 7, № 4. — С. 435-448.
4. Janeway C.A. Jr., Travers P., Walport M., Shlomchik M.J. Immunobiology: The Immune System in Health and Disease. 5th edition. — New York: Garland Science, 2001.
5. Российские клинические рекомендации. Ревматология / Под ред. Е.Л. Насонова. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2017.
6. Ricklin D., Hajishengallis G., Yang K., Lambris J.D. Complement: a key system for immune surveillance and homeostasis // Nature Immunology. — 2010. — Vol. 11(9). — P. 785–797.