Система комплемента: все о механизмах и роли в иммунитете

Система комплемента (КС) — это сложный каскад из более чем 30 растворимых белков и мембраносвязанных рецепторов, которые циркулируют в крови и присутствуют в тканях. Она является частью врожденного иммунитета и служит важнейшим механизмом устранения чужеродных микроорганизмов и поврежденных клеток организма. Белки системы комплемента синтезируются преимущественно в печени, но также вырабатываются макрофагами и эпителиальными клетками. Функционирование системы комплемента обеспечивает распознавание патогенов и запуск защитных реакций.

Активация системы комплемента происходит по трем основным путям: классическому, лектиновому и альтернативному. Каждый путь запускается уникальными пусковыми факторами, но все они сходятся в образовании конвертаз — ферментных комплексов, которые расщепляют ключевые компоненты комплемента, такие как C3 и C5. Это расщепление инициирует цепную реакцию, приводящую к формированию мембраноатакующего комплекса (МАК), лизису клеток-мишеней, опсонизации патогенов и развитию воспалительной реакции.

Ключевые функции системы комплемента включают лизис клеток-мишеней, опсонизацию, стимулирование воспаления и удаление иммунных комплексов. Лизис происходит благодаря образованию мембраноатакующего комплекса (МАК), который формирует поры в оболочке патогенов, вызывая их разрушение. Опсонизация — это процесс маркировки чужеродных частиц, что значительно усиливает их поглощение фагоцитами. Компоненты комплемента также действуют как медиаторы воспаления, привлекая иммунные клетки к месту инфекции. Удаление циркулирующих иммунных комплексов предотвращает их патологическое отложение в тканях. Нарушения функционирования системы комплемента, такие как врожденные дефициты или приобретенная гиперактивация, обусловливают повышенный риск инфекционных заболеваний, развития аутоиммунных состояний и хронических воспалительных процессов.

Система комплемента: фундаментальная роль во врожденном и адаптивном иммунитете

Система комплемента (СК) является неотъемлемой частью иммунной защиты организма, выполняя фундаментальную роль как во врожденном, так и в адаптивном иммунитете. Она действует как мост между этими двумя ветвями иммунной системы, обеспечивая быструю и эффективную реакцию на угрозы, а также усиливая и модулируя специфический иммунный ответ.

Врожденный иммунитет: первая линия защиты

Во врожденном иммунитете система комплемента выступает в качестве одного из ключевых механизмов немедленного распознавания и устранения патогенов. Ее активация не требует предварительного контакта с возбудителем и запускается сразу же после обнаружения чужеродных структур. Это позволяет комплементу оперативно реагировать на широкий спектр угроз, таких как бактерии, грибы и вирусы.

Основные функции системы комплемента во врожденном иммунитете включают:

• Прямой лизис патогенов: Компоненты комплемента образуют мембраноатакующий комплекс (МАК), который интегрируется в клеточную стенку или мембрану микроорганизмов, формируя поры. Это нарушает осмотическое равновесие клетки, приводя к ее разрушению и гибели.
• Опсонизация: Фрагменты комплемента, такие как C3b и iC3b, связываются с поверхностью патогенов. Эти молекулы действуют как опсонины, маркируя микроорганизмы для более эффективного распознавания и поглощения фагоцитами (макрофагами, нейтрофилами), которые имеют рецепторы для комплемента.
• Стимуляция воспаления: Некоторые фрагменты комплемента, известные как анафилатоксины (C3a и C5a), являются мощными медиаторами воспалительной реакции. Они вызывают дегрануляцию тучных клеток и базофилов, приводя к высвобождению гистамина и других вазоактивных веществ, которые увеличивают проницаемость сосудов и способствуют привлечению других иммунных клеток к месту инфекции.
• Хемотаксис: Фрагмент C5a является сильным хемоаттрактантом, который направляет фагоциты и другие лейкоциты к очагу воспаления или инфекции, усиливая местный иммунный ответ.

Адаптивный иммунитет: усиление и регуляция специфического ответа

Хотя система комплемента изначально является частью врожденного иммунитета, она тесно взаимодействует с адаптивным иммунитетом, усиливая его эффективность и модулируя различные аспекты специфического иммунного ответа. Это взаимодействие обеспечивает комплексную и многоуровневую защиту организма.

Ключевая роль системы комплемента в адаптивном иммунитете проявляется через следующие механизмы:

• Активация через антитела: Классический путь активации комплемента запускается после связывания антител (обычно IgM или некоторых подклассов IgG) с антигенами на поверхности патогена. Это связывание меняет конформацию антител, позволяя им взаимодействовать с C1q компонентом комплемента, тем самым интегрируя гуморальный адаптивный ответ в каскад комплемента.
• Усиление активации В-клеток: Фрагмент комплемента C3d может связываться с антигенами, которые затем распознаются В-клетками. C3d также связывается с рецептором CD21 на В-клетках, что значительно снижает порог активации В-клеток и усиливает их пролиферацию и дифференцировку в плазматические клетки, продуцирующие антитела. Это взаимодействие критически важно для развития сильного и продолжительного гуморального иммунного ответа.
• Очистка иммунных комплексов: Система комплемента играет важную роль в удалении циркулирующих иммунных комплексов (антиген-антитело). Компоненты комплемента (особенно C3b) связываются с иммунными комплексами, делая их растворимыми и предотвращая их отложение в тканях, что может привести к воспалению и повреждению органов. Затем эти комплексы распознаются и удаляются фагоцитами.
• Формирование иммунологической памяти: Путем участия в обработке антигенов и стимуляции В-клеток, комплемент способствует формированию долгосрочной иммунологической памяти, что обеспечивает более быстрый и эффективный ответ при повторной встрече с тем же патогеном.

Таким образом, система комплемента не только предоставляет немедленную защиту, но и оптимизирует работу адаптивной иммунной системы, делая ее более чувствительной, эффективной и способной к формированию памяти. Это взаимодействие подчеркивает ее центральную роль в поддержании иммунного гомеостаза и защите от инфекций и заболеваний.

Молекулярный состав системы комплемента: белки, компоненты и рецепторы

Система комплемента представляет собой сложную сеть растворимых белков и мембранных рецепторов, которые циркулируют в крови и присутствуют на поверхности клеток. Эти компоненты комплемента работают совместно, обеспечивая быструю и эффективную защиту организма от патогенов, а также участвуя в клиренсе клеточных остатков и иммунных комплексов. Молекулярный состав системы комплемента включает более 30 различных белков, каждый из которых играет специфическую роль в каскаде активации и регуляции.

Основные белки-компоненты системы комплемента

Функционально белки комплемента можно разделить на несколько групп: инициаторы активации, протеазы, компоненты, формирующие конвертазы и мембраноатакующий комплекс, а также эффекторные фрагменты и регуляторные белки. Понимание их строения и взаимодействия крайне важно для оценки работы иммунной системы.

• C1-комплекс (C1q, C1r, C1s): C1q является распознающим белком классического пути активации комплемента. Он связывается с антителами (IgM, IgG), связанными с антигеном, или напрямую с некоторыми патогенами. C1q активирует ассоциированные с ним протеазы C1r и C1s, запуская ферментативный каскад.
• C2 и C4: Эти белки участвуют в формировании C3-конвертазы классического и лектинового путей. C4 расщепляется на C4a и C4b, а C2 — на C2a и C2b. Фрагмент C4b связывается с поверхностью, а C2a присоединяется к нему, образуя C4bC2a – C3-конвертазу.
• C3: Центральный компонент всей системы комплемента, наиболее многочисленный белок. Расщепление C3 на C3a (анафилатоксин) и C3b (мощный опсонин) является ключевым событием, усиливающим воспаление и способствующим фагоцитозу. C3b также необходим для образования C5-конвертазы.
• C5: Расщепление C5 на C5a (мощный хемоаттрактант и анафилатоксин) и C5b инициирует сборку мембраноатакующего комплекса.
• C6, C7, C8, C9: Эти белки формируют терминальный мембраноатакующий комплекс (МАК), который интегрируется в мембрану клетки-мишени, образуя поры и вызывая ее лизис. C5b служит инициатором сборки МАК, к которому последовательно присоединяются C6, C7, C8, а затем множественные молекулы C9.
• Фактор B (Фактор B): Ключевой компонент альтернативного пути активации комплемента. Связывается с C3b и расщепляется Фактором D на Ba и Bb. Bb затем образует C3-конвертазу альтернативного пути (C3bBb).
• Фактор D (Фактор D): Сериновая протеаза, необходимая для активации Фактора B в альтернативном пути.
• Пропердин: Стабилизирует C3-конвертазу альтернативного пути (C3bBb), продлевая ее активность и усиливая ответ.
• Маннан-связывающий лектин (MBL) и фиколины: Белки лектинового пути, распознающие углеводные структуры на поверхности патогенов. Ассоциированы с MASP-1 и MASP-2 (ассоциированные с MBL сериновые протеазы), которые запускают каскад, расщепляя C4 и C2.

Рецепторы комплемента: связующее звено с клеточным ответом

Рецепторы комплемента, расположенные на поверхности различных типов клеток, обеспечивают взаимодействие системы комплемента с клеточными элементами иммунной системы. Они транслируют сигналы активации комплемента в специфические клеточные ответы, такие как фагоцитоз, индукция воспаления и регуляция В-клеточного ответа.

Ключевые рецепторы комплемента и их функции:

• CR1 (Рецептор комплемента 1, CD35): Экспрессируется на эритроцитах, фагоцитах, В-клетках и некоторых Т-клетках. Участвует в клиренсе иммунных комплексов, связывая их через C3b/C4b. На фагоцитах способствует опсонизации и поглощению патогенов.
• CR2 (Рецептор комплемента 2, CD21): Обнаруживается преимущественно на В-лимфоцитах и фолликулярных дендритных клетках. Связывается с C3d, C3dg и iC3b, что критически важно для усиления активации В-клеток и формирования антительного ответа.
• CR3 (Рецептор комплемента 3, CD11b/CD18): Экспрессируется на фагоцитах (нейтрофилах, макрофагах) и NK-клетках. Связывается с iC3b, способствуя адгезии клеток и фагоцитозу опсонизированных частиц.
• CR4 (Рецептор комплемента 4, CD11c/CD18): Аналогичен CR3 по структуре и функциям, также связывает iC3b и участвует в фагоцитозе и клеточной адгезии.
• C3aR (Рецептор C3a): Экспрессируется на тучных клетках, базофилах, моноцитах и других клетках. Связывание C3a с этим рецептором вызывает дегрануляцию тучных клеток и высвобождение воспалительных медиаторов.
• C5aR (Рецептор C5a, CD88): Высокоаффинный рецептор для C5a, присутствующий на большинстве лейкоцитов. Связывание C5a с C5aR является мощным стимулом для хемотаксиса, активации фагоцитов, высвобождения цитокинов и индукции воспаления.

Регуляторные белки системы комплемента

Неконтролируемая активация системы комплемента может привести к повреждению собственных тканей организма. Поэтому существует сложная система регуляторных белков, которые ограничивают продолжительность и место действия комплемента, предотвращая аутоиммунные реакции. Эти белки действуют на разных этапах каскада, инактивируя активированные компоненты или разрушая конвертазы.

Основные регуляторы системы комплемента включают:

• C1-ингибитор (C1-INH): Инактивирует C1r и C1s (в классическом пути) и MASP-1/MASP-2 (в лектиновом пути), предотвращая их чрезмерную активность. Дефицит C1-INH приводит к наследственному ангионевротическому отеку.
• Фактор H (Фактор H): Кофактор для Фактора I, способствует расщеплению C3b и C4b, а также ингибирует формирование и ускоряет диссоциацию C3-конвертазы альтернативного пути. Защищает собственные клетки от атаки комплемента.
• Фактор I (Фактор I): Сериновая протеаза, которая необратимо расщепляет C3b и C4b в присутствии кофакторов (например, Фактора H, MCP, CR1).
• Мембранный кофакторный белок (MCP, CD46): Трансмембранный белок, действует как кофактор для Фактора I, способствуя деградации C3b и C4b на поверхности клеток.
• DAF (Фактор ускорения распада, CD55): Ускоряет диссоциацию C3- и C5-конвертаз на поверхности собственных клеток, предотвращая их повреждение.
• CD59 (Протектин): Связывается с C8 и C9, предотвращая полимеризацию C9 и формирование полноценного мембраноатакующего комплекса на поверхности собственных клеток.
• Карбоксипептидаза N: Расщепляет анафилатоксины C3a, C4a и C5a, снижая их провоспалительную активность.

Сводная таблица компонентов системы комплемента и их функций

Для лучшего понимания многообразия и взаимосвязи компонентов системы комплемента предлагаем ознакомиться со следующей сводной таблицей, которая классифицирует основные белки по их роли.

Классический путь активации комплемента: запуск иммунного ответа через антитела

Классический путь активации комплемента — это один из трех основных механизмов запуска системы комплемента, который наиболее тесно связан с адаптивным иммунитетом, поскольку его активация часто инициируется иммунными комплексами — соединениями антигенов с антителами. Этот путь играет ключевую роль в быстрой и эффективной нейтрализации патогенов, а также удалении поврежденных клеток и иммунных комплексов из организма.

Запуск классического пути: распознавание угрозы

Активация классического пути начинается с распознавания специфических молекулярных паттернов или структур на поверхности патогенов или в составе иммунных комплексов. Основным инициатором этого пути является C1-комплекс, состоящий из одной молекулы C1q и двух молекул C1r, а также двух молекул C1s.

• Иммунные комплексы: Наиболее распространенный способ активации — это связывание головки C1q с Fc-фрагментами антител класса IgM или подклассов IgG (IgG1, IgG2, IgG3), которые уже присоединены к антигенам на поверхности патогенов или в растворе. Для активации требуется минимум две молекулы IgG или одна молекула IgM, связанная с антигеном, поскольку IgM является пентамером и способен обеспечить множественное связывание.
• Прямое связывание C1q: C1q способен непосредственно связываться с некоторыми компонентами поверхности патогенов, такими как липополисахариды грамотрицательных бактерий, тейхоевые кислоты грамположительных бактерий, а также с бета-амилоидом и С-реактивным белком, действуя как паттерн-распознающий рецептор. Это позволяет запустить классический путь без участия антител, особенно на ранних стадиях инфекции.

Ключевые этапы активации классического пути

После распознавания угрозы классический путь активации комплемента протекает через ряд последовательных ферментативных реакций, которые приводят к образованию мощных эффекторных молекул.

Формирование активированного C1-комплекса

При связывании C1q с антителами или непосредственно с поверхностью патогена происходит конформационное изменение, которое активирует ассоциированные с ним протеазы C1r. Активированная молекула C1r затем расщепляет и активирует вторую молекулу C1r, а затем обе активированные молекулы C1r расщепляют и активируют две молекулы C1s. Таким образом, формируется активный ферментный комплекс C1qrs.

Образование C3-конвертазы классического пути

Активированный фермент C1s является сериновой протеазой и начинает расщеплять следующие компоненты комплемента:

• Расщепление C4: C1s расщепляет C4 на два фрагмента: C4a и C4b. C4a — это небольшой анафилатоксин. C4b ковалентно связывается с поверхностью клетки или патогена рядом с C1-комплексом.
• Расщепление C2: После связывания C4b, C1s расщепляет C2 на фрагменты C2a и C2b. C2a (ранее известный как C2b) остается связанным с C4b.
• Формирование C3-конвертазы: Образовавшийся комплекс C4bC2a на поверхности патогена или клетки является C3-конвертазой классического пути. Этот фермент играет центральную роль, расщепляя тысячи молекул C3.

Активация C3 и формирование C5-конвертазы

C3-конвертаза (C4bC2a) эффективно расщепляет ключевой компонент комплемента C3 на два основных фрагмента:

• C3a: Мощный анафилатоксин, который участвует в индукции воспаления и хемотаксисе иммунных клеток.
• C3b: Крупный фрагмент, который может ковалентно связываться с поверхностью патогена, выступая в роли мощного опсонина, облегчающего фагоцитоз. Некоторые молекулы C3b также связываются с уже существующей C3-конвертазой (C4bC2a), образуя новый ферментный комплекс — C4bC2aC3b, который является C5-конвертазой классического пути.

Запуск мембраноатакующего комплекса (МАК)

C5-конвертаза (C4bC2aC3b) расщепляет компонент C5 на C5a и C5b. C5a — самый мощный анафилатоксин и хемоаттрактант. C5b инициирует формирование мембраноатакующего комплекса (МАК). C5b последовательно связывается с C6, C7, C8 и множественными молекулами C9, образуя поры в клеточной мембране патогена, что приводит к осмотическому лизису и гибели клетки-мишени.

Роль антител в классическом пути

Антитела, особенно IgM и некоторые подклассы IgG, являются центральными игроками в запуске классического пути. Их способность связываться с антигенами формирует иммунные комплексы, которые служат идеальными платформами для активации C1q.

• IgM: Как пентамер, одна молекула IgM, связанная с поверхностью антигена, может эффективно связать C1q и вызвать его активацию благодаря множественным местам связывания.
• IgG: Антитела класса IgG (преимущественно IgG1, IgG2, IgG3) активируют комплемент, когда две или более молекулы IgG связываются с антигеном, располагаясь достаточно близко друг к другу, чтобы обеспечить одновременное связывание нескольких головок C1q.

Регуляция классического пути комплемента

Эффективная регуляция классического пути комплемента критически важна для предотвращения аутоиммунных повреждений собственных тканей. Основные механизмы контроля включают:

• C1-ингибитор (C1-INH): Это главный регуляторный белок, который ингибирует активность C1r и C1s в активированном C1-комплексе, необратимо связываясь с ними и вызывая их диссоциацию от C1q. Дефицит C1-INH приводит к наследственному ангиоотеку.
• Фактор ускорения распада (DAF, CD55): Этот мембранный белок помогает диссоциировать C2a от C4b, тем самым разрушая C3-конвертазу (C4bC2a) на поверхности собственных клеток.
• Мембранный кофакторный белок (MCP, CD46): Действует как кофактор для Фактора I, способствуя протеолитической деградации C4b.
• Рецептор комплемента 1 (CR1, CD35): Этот рецептор на клеточной поверхности также функционирует как кофактор для Фактора I в расщеплении C4b и может диссоциировать C2a от C4b.

Эти регуляторные механизмы обеспечивают, что классический путь комплемента эффективно устраняет угрозы, но при этом не наносит вреда собственным здоровым клеткам организма.

Лектиновый путь активации комплемента: распознавание патогенов без антител

Лектиновый путь активации комплемента представляет собой ключевой механизм врожденного иммунитета, обеспечивающий быстрое и эффективное распознавание и уничтожение патогенов без необходимости участия антител. Этот путь активируется путем связывания специфических белков плазмы крови, известных как лектины, с углеводными структурами, присутствующими на поверхности микроорганизмов, но, как правило, отсутствующими или скрытыми на клетках организма-хозяина.

Ключевые компоненты лектинового пути

Активация лектинового пути зависит от комплекса специфических белков, которые выполняют функции распознавания и ферментативного расщепления. Эти компоненты обеспечивают первичный этап защиты, связываясь с уникальными структурами на патогенах.

• Маннан-связывающий лектин (MBL): Это ключевой растворимый белок, способный распознавать и связываться с маннозными, N-ацетилглюкозаминовыми и некоторыми другими углеводными остатками, часто встречающимися на поверхности бактерий, грибов, вирусов и паразитов. Маннан-связывающий лектин играет роль молекулярного датчика, отличающего свои клетки от чужих.
• Фуколины: Семейство белков, таких как L-фуколин (фуколин-1) и H-фуколин (фуколин-2), которые также обладают способностью связываться с определенными углеводными структурами на поверхности патогенов, включая фукозу и N-ацетилглюкозамин. Фуколины функционально схожи с MBL в инициации лектинового пути.
• MBL-ассоциированные сериновые протеазы (MASP): К комплексу MBL или фуколинов присоединяются зимогены — неактивные формы ферментов MASP-1, MASP-2 и MASP-3. При связывании лектина с поверхностью патогена происходит конформационное изменение, которое приводит к самоактивации этих протеаз.
  • MASP-2: Наиболее важная протеаза для активации лектинового пути, ответственная за расщепление компонентов комплемента C4 и C2.
  • MASP-1: Участвует в активации MASP-2 и может также способствовать активации C3 и компонента D альтернативного пути.
  • MASP-3: Его роль менее изучена, но он ассоциирован с MASP-1 и может участвовать в активации альтернативного пути комплемента.

Механизм активации лектинового пути

Активация лектинового пути является каскадным процессом, начинающимся с распознавания патогенных структур и приводящим к формированию ферментных комплексов, аналогичных тем, что образуются в классическом пути.

Распознавание патогенов и активация протеаз

Первый шаг заключается в том, что маннан-связывающий лектин (MBL) или фуколины связываются с характерными углеводными структурами, ассоциированными с патогенами (PAMPs), на поверхности микроорганизма. Это связывание вызывает конформационные изменения в комплексе MBL/фуколин-MASP, приводящие к автокаталитической активации MBL-ассоциированных сериновых протеаз (особенно MASP-2), превращая их в активные ферменты.

Формирование C3-конвертазы

Активированный MASP-2 начинает действовать как протеаза. Он расщепляет компонент C4 на два фрагмента: C4a и C4b. Фрагмент C4b ковалентно связывается с поверхностью патогена. Затем MASP-2 расщепляет компонент C2 на C2a и C2b. Фрагмент C2a присоединяется к связанному C4b, образуя ферментный комплекс C4bC2a, который является C3-конвертазой лектинового пути.

Последующие этапы активации

Сформированная C3-конвертаза (C4bC2a) эффективно расщепляет множественные молекулы компонента комплемента C3 на фрагменты C3a и C3b. Как и в классическом пути, C3b может выполнять функции опсонина, облегчая фагоцитоз или присоединяться к уже существующей C3-конвертазе, образуя C5-конвертазу (C4bC2aC3b). Эта C5-конвертаза затем расщепляет C5 на C5a и C5b, запуская конечный этап формирования мембраноатакующего комплекса (МАК), который приводит к лизису клетки-мишени.

Значение лектинового пути в иммунитете

Лектиновый путь играет критически важную роль в обеспечении первой линии защиты организма, особенно в периоды, когда адаптивный иммунитет еще не сформирован или ослаблен. Его способность к быстрому распознаванию и реагированию на широкий спектр патогенов делает его незаменимым компонентом врожденного иммунного ответа.

• Ранняя защита: Лектиновый путь обеспечивает немедленную защиту от инфекций до того, как антитела будут произведены, что особенно важно при первичной инфекции.
• Широкий спектр патогенов: Эффективен против многих бактерий, грибов (например, Candida albicans), вирусов (например, ВИЧ, грипп, гепатит C) и простейших, чьи поверхности содержат характерные углеводные структуры.
• Мост между врожденным и адаптивным иммунитетом: Хотя лектиновый путь является частью врожденного иммунитета, его активация приводит к образованию воспалительных медиаторов (C3a, C5a) и опсонизации патогенов (C3b), что способствует привлечению и активации адаптивных иммунных клеток.
• Значение при иммунодефицитах: У людей с дефицитом маннан-связывающего лектина (MBL) наблюдается повышенная восприимчивость к повторяющимся инфекциям, особенно в детском возрасте, подчеркивая его критическую роль в защите организма.

Регуляция лектинового пути комплемента

Для предотвращения повреждения собственных тканей организма, лектиновый путь, как и другие пути активации комплемента, находится под строгим контролем. Многие из регуляторных белков, описанных для классического пути, также эффективно контролируют лектиновый путь, поскольку они действуют на общие промежуточные компоненты и ферменты.

• C1-ингибитор (C1-INH): Этот белок является мощным регулятором и может ингибировать активность MBL-ассоциированных сериновых протеаз (MASP-1 и MASP-2), тем самым прерывая начальные этапы активации лектинового пути.
• Фактор ускорения распада (DAF, CD55): Разрушает C3-конвертазу (C4bC2a) на поверхности клеток, диссоциируя C2a от C4b.
• Мембранный кофакторный белок (MCP, CD46): Выступает как кофактор для Фактора I, способствуя протеолитической инактивации C4b.
• Рецептор комплемента 1 (CR1, CD35): Также действует как кофактор для Фактора I в расщеплении C4b и может вытеснять C2a из C3-конвертазы.

Эти механизмы обеспечивают, что активация лектинового пути происходит только на поверхности патогенов, сохраняя при этом целостность здоровых клеток хозяина.

Альтернативный путь активации комплемента: постоянный надзор и усиление иммунитета

Альтернативный путь активации комплемента является одной из важнейших линий врожденной иммунной защиты, отличающейся своей способностью запускаться непосредственно на поверхности патогенов без участия антител или маннан-связывающего лектина (MBL). Этот путь функционирует как система постоянного надзора, непрерывно сканируя окружающую среду организма на предмет чужеродных структур. Его активация происходит через спонтанный гидролиз одного из центральных компонентов комплемента, компонента C3, и последующее взаимодействие с характерными для патогенов поверхностями, что обеспечивает быструю и мощную реакцию на широкий спектр угроз.

Ключевые компоненты альтернативного пути комплемента

Для эффективного функционирования альтернативного пути комплемента требуется взаимодействие нескольких специфических белков. Их сбалансированная работа позволяет запускать и контролировать каскад активации.

• Компонент C3: Центральный белок системы комплемента. В альтернативном пути он подвергается спонтанному гидролизу, образуя C3(H2O), что является первым шагом к формированию начальной конвертазы.
• Фактор B: Свободно циркулирующий белок, который связывается с C3(H2O) или с C3b, прикрепленным к поверхности. После связывания он становится мишенью для Фактора D.
• Фактор D: Сериновая протеаза, которая в активной форме постоянно присутствует в плазме крови. Она расщепляет связанный с C3(H2O) или C3b Фактор B на два фрагмента: Ba и Bb. Фрагмент Bb остается связанным, формируя каталитическую субъединицу конвертазы.
• Пропердин: Положительный регулятор альтернативного пути. Он стабилизирует C3-конвертазу (C3bBb) на поверхности патогенов, продлевая ее активность и усиливая таким образом ответ.

Механизм активации альтернативного пути комплемента

Активация альтернативного пути начинается с постоянного, низкоуровневого процесса, который усиливается при обнаружении патогенных поверхностей. Этот процесс можно разделить на несколько ключевых этапов.

Начальный этап: гидролиз C3 и формирование растворимой C3-конвертазы

В плазме крови постоянно происходит спонтанный медленный гидролиз тиоэфирной связи внутри молекулы C3, образуя C3(H2O) – по форме и функциям схожий с C3b. К этому активированному C3(H2O) присоединяется Фактор B. Затем сериновая протеаза Фактор D расщепляет связанный Фактор B на два фрагмента: Ba и Bb. Фрагмент Ba диссоциирует, а Bb остается связанным с C3(H2O), образуя растворимую C3-конвертазу — C3(H2O)Bb. Эта конвертаза обладает ферментативной активностью и способна расщеплять множество молекул C3 на C3a (анафилатоксин) и C3b. Таким образом, формируется непрерывный цикл низкоуровневой активации.

Формирование и стабилизация поверхностной C3-конвертазы

Образовавшийся фрагмент C3b, если он не инактивируется регуляторными белками, ковалентно связывается с амино- или гидроксильными группами на поверхности клеток. Если C3b связывается с поверхностью собственных клеток, он быстро инактивируется. Однако на поверхности патогенов (например, бактерий, грибов) отсутствуют или мало экспрессируются защитные регуляторные белки хозяина, что позволяет C3b эффективно прикрепляться. После прикрепления C3b к патогенной поверхности, к нему вновь присоединяется Фактор B. Фактор D снова расщепляет Фактор B, формируя фрагмент Bb. В результате образуется стабильная поверхностная C3-конвертаза альтернативного пути: C3bBb. Эта конвертаза имеет значительно более высокую ферментативную активность, чем растворимая.

Усиление реакции и запуск формирования МАК

Ключевую роль в усилении активности C3bBb играет Пропердин. Связываясь с C3bBb, Пропердин стабилизирует эту конвертазу на поверхности патогена, увеличивая ее период полураспада и многократно повышая эффективность расщепления C3. Каждая молекула C3bBb при участии Пропердина способна расщепить тысячи молекул C3, образуя новые C3b. Большая часть этих новых C3b присоединяется к патогенной поверхности, создавая "петлю усиления", которая приводит к экспоненциальному увеличению количества C3b на поверхности микроорганизма. Часть образовавшегося C3b присоединяется к уже существующей C3bBb, образуя C5-конвертазу (C3bBbC3b). Эта C5-конвертаза расщепляет компонент C5 на C5a (мощный хемоаттрактант и анафилатоксин) и C5b, запуская конечный этап формирования мембраноатакующего комплекса (МАК), который приводит к лизису клетки-мишени.

Особенности и роль альтернативного пути в иммунитете

Альтернативный путь является фундаментом врожденного иммунитета, предлагая быструю и мощную реакцию на инфекции.

• Немедленный ответ: Активируется сразу после контакта с патогеном, не требуя предварительной экспозиции или выработки антител, что делает его критически важным для первой линии защиты.
• Широкий спектр распознавания: Эффективен против многих бактерий (особенно грамотрицательных), грибов, вирусов и паразитов, распознавая их поверхностные структуры, которые не защищены регуляторами комплемента хозяина.
• Усиление других путей: Поскольку все пути активации комплемента сходятся на расщеплении C3 и образовании C3b, альтернативный путь играет ключевую роль в усилении ответа, начатого классическим или лектиновым путями. C3b, произведенный любым путем, может запустить петлю усиления альтернативного пути.
• Клиническое значение: Дефицит компонентов альтернативного пути (например, Фактора B или Пропердина) приводит к повышенной восприимчивости к бактериальным инфекциям, особенно вызванным инкапсулированными бактериями, такими как Neisseria meningitidis.

Регуляция альтернативного пути комплемента

Для защиты собственных клеток организма от повреждений альтернативный путь находится под строгим контролем. Существует ряд растворимых и мембранных регуляторных белков, которые предотвращают неконтролируемую активацию.

Ниже представлены основные регуляторы альтернативного пути комплемента:

Эти регуляторные механизмы гарантируют, что альтернативный путь комплемента эффективно активируется на поверхности патогенов, но предотвращает повреждение собственных, здоровых тканей организма, поддерживая гомеостаз и целостность клеток хозяина.

Эффекторные функции комплемента: лизис, опсонизация, воспаление и удаление

Система комплемента, будучи активированной одним из трех путей – классическим, лектиновым или альтернативным, – разворачивает ряд ключевых эффекторных функций. Эти функции направлены на максимально эффективное устранение патогенов, удаление поврежденных клеток и поддержание общего тканевого гомеостаза. Взаимодействие различных компонентов комплемента приводит к точечной атаке на чужеродные структуры и мобилизации других звеньев иммунной системы для комплексного ответа.

Лизис патогенов: формирование мембраноатакующего комплекса (МАК)

Одной из наиболее мощных эффекторных функций системы комплемента является прямой лизис, то есть разрушение, чужеродных клеток, включая бактерии, некоторые вирусы и инфицированные клетки. Этот механизм осуществляется посредством образования мембраноатакующего комплекса (МАК), который является конечным продуктом каскада активации комплемента. МАК, часто обозначаемый как C5b-9, формируется в результате последовательного присоединения компонентов комплемента C5b, C6, C7, C8 и множества молекул C9.

Мембраноатакующий комплекс встраивается в клеточную мембрану патогена, образуя в ней трансмембранные поры. Эти поры нарушают барьерную функцию клеточной оболочки, позволяя воде и ионам беспрепятственно проникать внутрь клетки. Это приводит к ее осмотическому набуханию, разрыву и последующему лизису. МАК особенно эффективен против грамотрицательных бактерий, таких как Neisseria meningitidis, поскольку их наружная мембрана более уязвима для такого рода повреждений. Формирование МАК является мощным инструментом врожденного иммунитета, обеспечивающим непосредственную ликвидацию микробной угрозы.

Опсонизация: маркировка для поглощения фагоцитами

Опсонизация представляет собой критически важный механизм, который значительно повышает эффективность фагоцитоза — процесса поглощения и уничтожения чужеродных частиц специализированными иммунными клетками, такими как макрофаги и нейтрофилы. В системе комплемента основными опсонинами являются фрагменты C3b и iC3b, образующиеся при расщеплении ключевого компонента C3.

Когда фрагмент C3b связывается с поверхностью патогена, он служит меткой, которая распознается специфическими рецепторами (например, рецептором комплемента 1, CR1) на поверхности фагоцитов. Это связывание резко усиливает способность фагоцита поглощать патоген, поскольку делает его более "видимым" и "привлекательным" для иммунных клеток. Опсонизация снижает порог активации фагоцитарной активности, позволяя иммунной системе быстро и эффективно устранять инвазивные микроорганизмы и предотвращать их дальнейшее распространение в организме.

Запуск воспаления: анафилатоксины C3a и C5a

Система комплемента не ограничивается прямым уничтожением патогенов, но и активно участвует в развитии воспалительной реакции, которая играет фундаментальную роль в мобилизации иммунных клеток к месту инфекции или повреждения. За эту функцию отвечают мелкие пептидные фрагменты C3a, C4a и C5a, известные как анафилатоксины. Среди них C5a обладает наиболее выраженной активностью.

Анафилатоксины выполняют ряд важнейших функций в развитии воспаления:

• Хемотаксис: Компонент C5a является мощным хемоаттрактантом, то есть веществом, которое привлекает фагоциты (нейтрофилы, моноциты) к очагу воспаления, направляя их по градиенту концентрации.
• Дегрануляция тучных клеток и базофилов: C3a и C5a вызывают высвобождение гистамина и других медиаторов воспаления из тучных клеток и базофилов. Это приводит к расширению кровеносных сосудов и увеличению их проницаемости, что способствует притоку плазмы и лейкоцитов в воспаленные ткани.
• Активация эндотелиальных клеток: Анафилатоксины усиливают экспрессию молекул адгезии на поверхности эндотелиальных клеток, что облегчает "прилипание" лейкоцитов к стенкам сосудов и их последующую миграцию из кровеносного русла в воспаленные ткани.
• Прямое действие на фагоциты: C5a напрямую активирует нейтрофилы, усиливая их фагоцитарную активность, способность к производству активных форм кислорода и высвобождению лизосомальных ферментов.

Эти процессы в совокупности усиливают воспалительный ответ, обеспечивая своевременную и эффективную доставку иммунных клеток и молекул к очагу угрозы.

Удаление иммунных комплексов и апоптотических клеток

Помимо прямой борьбы с инфекциями, система комплемента играет незаменимую роль в поддержании гомеостаза организма, обеспечивая эффективный клиренс (удаление) потенциально вредных внутренних продуктов. Это включает удаление циркулирующих иммунных комплексов и апоптотических (подвергшихся запрограммированной клеточной смерти) клеток.

• Удаление иммунных комплексов: Иммунные комплексы, состоящие из антигенов и антител, могут быть опасны при их накоплении в тканях, вызывая хроническое воспаление и повреждение органов. Система комплемента, в частности фрагменты C3b и C4b, эффективно связываются с такими иммунными комплексами. Эти опсонизированные комплексы затем связываются с рецепторами комплемента (например, CR1) на поверхности эритроцитов и других фагоцитарных клеток. Эритроциты транспортируют иммунные комплексы в печень и селезенку, где макрофаги удаляют их из циркуляции. Нарушение этого механизма может приводить к развитию серьезных аутоиммунных заболеваний, таких как системная красная волчанка.
• Удаление апоптотических клеток: Процесс апоптоза является нормальной частью клеточного обновления и развития организма. Важно, чтобы апоптотические клетки были быстро и эффективно удалены, чтобы предотвратить высвобождение их содержимого, которое может спровоцировать воспаление и аутоиммунный ответ. Компоненты комплемента, такие как C1q и C3b, способны связываться с поверхностью апоптотических клеток. Это связывание маркирует их для последующего поглощения фагоцитами, обеспечивая "чистое" удаление клеточных остатков без индукции нежелательной воспалительной реакции.

Эта функция подчеркивает не только защитную роль комплемента в борьбе с инфекциями, но и его критическое значение в поддержании аутотолерантности и предотвращении аутоиммунитета.

Для лучшего понимания, основные эффекторные функции системы комплемента суммированы в следующей таблице:

Регуляция системы комплемента: механизмы контроля и предотвращение повреждений

Система комплемента, несмотря на свою мощную защитную роль, обладает потенциалом для повреждения собственных клеток и тканей организма, если ее активация не контролируется строго. Эффективная регуляция системы комплемента критически важна для поддержания гомеостаза, предотвращения аутоиммунных реакций и минимизации воспалительных повреждений, направленных против здоровых клеток хозяина. Эта регуляция осуществляется за счет сложной сети растворимых и мембраносвязанных белков, которые ингибируют активацию, ускоряют распад активных комплексов или инактивируют активные фрагменты комплемента.

Ключевые регуляторные белки и их функции

Контроль активации комплемента обеспечивается целым рядом белков, каждый из которых играет специфическую роль в прерывании или модификации сигнальных путей. Эти механизмы контроля комплемента действуют на различных этапах всех трех путей активации, предотвращая неконтролируемое каскадное усиление.

• C1-ингибитор (C1-INH): Этот растворимый белок является одним из наиболее важных регуляторов классического и лектинового путей активации комплемента. C1-ингибитор связывается с активными сериновыми протеазами C1r и C1s (в комплексе C1), а также с маннан-связывающим лектином (MBL)-ассоциированными сериновыми протеазами (MASP-1 и MASP-2). Связывание вызывает необратимую инактивацию этих ферментов, тем самым предотвращая их способность расщеплять C4 и C2 и формировать C3-конвертазу классического пути. Нарушение функции C1-ингибитора приводит к неконтролируемой активации комплемента и развитию наследственного ангиоотёка.

• Фактор H (Factor H): Это ключевой растворимый регулятор альтернативного пути активации комплемента. Фактор H связывается с C3b и действует как кофактор для фактора I, способствуя расщеплению C3b до неактивного iC3b. Он также способствует диссоциации (разрушению) C3-конвертазы альтернативного пути (C3bBb) и защищает собственные клетки от атаки комплемента, отличая их от патогенов за счет связывания с гликозаминогликанами на клеточной поверхности.

• Фактор I (Factor I): Сериновая протеаза, которая в присутствии кофакторов (таких как фактор H, C4BP или MCP) расщепляет активные фрагменты C3b и C4b до их неактивных форм (iC3b и iC4b соответственно). Это необратимо инактивирует C3b и C4b, тем самым предотвращая образование конвертаз комплемента и дальнейшую активацию каскада.

• Мембранный кофакторный протеин (MCP, CD46): Трансмембранный белок, экспрессирующийся на большинстве клеток организма, за исключением эритроцитов. MCP действует как кофактор для фактора I, способствуя расщеплению C3b и C4b, связанных с поверхностью клетки. Это защищает собственные клетки от лизиса, не позволяя конвертазам комплемента формироваться на их поверхности.

• Ускоряющий распад фактор (DAF, CD55): Гликозилфосфатидилинозитол-связанный мембранный белок, присутствующий на поверхности многих клеток. DAF эффективно диссоциирует C3-конвертазы (C4b2a и C3bBb) как классического, так и альтернативного путей. Он вытесняет C2a из C4b2a и Bb из C3bBb, тем самым прерывая дальнейшую активацию комплемента на клеточной поверхности.

• Протектин (CD59): Мембранный белок, который ингибирует формирование мембраноатакующего комплекса (МАК, C5b-9) на поверхности клеток хозяина. CD59 связывается с C8 и C9, предотвращая полимеризацию C9 и встраивание МАК в клеточную мембрану. Это обеспечивает защиту собственных клеток от литического повреждения.

• C4b-связывающий белок (C4BP): Растворимый белок, который действует как кофактор для фактора I в расщеплении C4b. Он также способствует диссоциации C3-конвертазы классического пути (C4b2a), предотвращая ее дальнейшую активность. C4BP также может связывать инактивированные фрагменты C4b, облегчая их удаление.

• Витронектин (S-протеин): Растворимый белок, который связывается с мембраноатакующим комплексом (МАК) в жидкой фазе, предотвращая его встраивание в клеточную мембрану. Это служит дополнительным механизмом предотвращения неспецифического лизиса клеток организма после активации комплемента.

Механизмы предотвращения аутоиммунных реакций

Механизмы контроля и предотвращения повреждений системой комплемента являются критически важными для поддержания аутотолерантности – способности иммунной системы не реагировать на собственные антигены организма. Регуляторные белки комплемента обеспечивают строгую дифференциацию между "своими" и "чужими" клетками, а также между здоровыми и поврежденными клетками.

Регуляторы комплемента, такие как DAF, MCP и CD59, присутствующие на поверхности собственных клеток, активно предотвращают формирование активных комплексов комплемента, в том числе и мембраноатакующего комплекса. Это гарантирует, что даже при случайной активации комплемента вблизи здоровых тканей, они останутся неповрежденными. В то же время, на поверхности патогенов или измененных клеток (например, апоптотических), эти защитные белки могут отсутствовать или быть менее эффективными, позволяя системе комплемента выполнять свою защитную функцию. Таким образом, предотвращение аутоиммунных реакций достигается за счет точной настройки активации и инактивации компонентов комплемента на разных поверхностях.

Клиническое значение нарушений регуляции комплемента

Нарушения в системе регуляции комплемента могут иметь серьезные клинические последствия, поскольку недостаточный контроль приводит к неконтролируемой активации и повреждению собственных тканей. Типичные примеры включают:

• Наследственный ангиоотёк (НАО): Вызван дефицитом или дисфункцией C1-ингибитора. Это приводит к чрезмерной активации классического пути комплемента, а также кининовой системы, что ведет к накоплению брадикинина и эпизодам локализованного отека, часто угрожающего жизни.

• Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС): Это редкое, но тяжелое заболевание, связанное с генетическими мутациями в белках, регулирующих альтернативный путь комплемента, таких как фактор H, фактор I или мембранный кофакторный протеин (MCP). Недостаточная регуляция приводит к неконтролируемой активации комплемента на поверхности эндотелиальных клеток почек и других органов, вызывая повреждение сосудов, тромбозы и почечную недостаточность.

• Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ): Это приобретенное заболевание, при котором из-за соматической мутации в гене PIG-A нарушается синтез гликозилфосфатидилинозитолового (ГФИ) якоря, что приводит к дефициту на поверхности эритроцитов белков, связанных с ГФИ-якорем, таких как DAF (CD55) и Протектин (CD59). Отсутствие этих регуляторов делает эритроциты уязвимыми для комплемента-опосредованного лизиса, что приводит к хронической гемолитической анемии.

Нарушения регуляции комплемента подчеркивают важность этих механизмов для здоровья. Понимание механизмов контроля и предотвращения повреждений позволяет разрабатывать новые терапевтические стратегии для лечения заболеваний, связанных с дисфункцией комплемента.

Для лучшего понимания ключевые регуляторы системы комплемента и их функции суммированы в следующей таблице:

Дисфункции системы комплемента: дефициты, гиперактивация и их связь с заболеваниями

Нарушения нормальной функции системы комплемента проявляются либо в виде дефицитов отдельных компонентов или регуляторных белков, либо в форме неконтролируемой гиперактивации. Обе эти категории дисфункций системы комплемента могут приводить к развитию широкого спектра тяжелых заболеваний, затрагивающих различные органы и системы, поскольку правильное функционирование комплемента критически важно для защиты от инфекций, удаления иммунных комплексов и поддержания тканевого гомеостаза.

Дефициты компонентов комплемента: причины и последствия

Дефицит одного или нескольких компонентов системы комплемента или ее регуляторов приводит к неспособности иммунной системы адекватно реагировать на угрозы или поддерживать внутренний баланс. Эти состояния могут быть наследственными, обусловленными генетическими мутациями, или приобретенными в течение жизни. Дефициты различных компонентов комплемента и их последствия суммированы в следующей таблице:

Гиперактивация и дисрегуляция системы комплемента: патологические состояния

Гиперактивация или неконтролируемая активация комплемента может быть столь же разрушительной, как и его дефицит, приводя к повреждению собственных тканей организма. Это происходит, когда механизмы регуляции, такие как фактор H или C1-ингибитор, работают неэффективно, либо когда комплемент постоянно активируется патогенами или поврежденными клетками без адекватного разрешения. Ключевые заболевания, связанные с гиперактивацией или дисрегуляцией системы комплемента, включают: Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС): Это редкое, жизнеугрожающее заболевание, характеризующееся гемолитической анемией, тромбоцитопенией и острым повреждением почек. В большинстве случаев аГУС вызван генетическими дефектами в белках, регулирующих альтернативный путь комплемента (например, фактор H, фактор I, MCP/CD46) или наличием аутоантител к этим белкам, что приводит к неконтролируемой активации комплемента на эндотелиальных клетках. Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ): Данное заболевание является приобретенным нарушением, при котором эритроциты лишены гликозилфосфатидилинозитольного (ГФИ) якоря, что приводит к отсутствию мембраносвязанных регуляторов комплемента, таких как ускоряющий распад фактор (DAF, CD55) и протектин (CD59). Это делает эритроциты уязвимыми для лизиса комплементом, особенно во время сна, вызывая хронический гемолиз и анемию. Наследственный ангиоотёк (НАО): Основная причина НАО – дефицит или дисфункция C1-ингибитора (C1-INH), ключевого регулятора классического и лектинового пути комплемента, а также калликреин-кининовой системы. Недостаточность C1-INH приводит к избыточной активации и накоплению брадикинина, вызывая эпизоды отека без крапивницы. Аутоиммунные заболевания: При системной красной волчанке (СКВ) наблюдается хроническая активация комплемента, что приводит к истощению его компонентов (особенно C3 и C4), а также к повреждению тканей иммунными комплексами, которые не могут быть эффективно клиренсированы. Ишемически-реперфузионное повреждение: При восстановлении кровотока после периода ишемии (недостатка кислорода) происходит локальная активация комплемента, усугубляющая тканевое повреждение. Это наблюдается при инфаркте миокарда, инсульте, трансплантации органов. Сепсис и септический шок: Неконтролируемая системная активация системы комплемента играет центральную роль в патогенезе сепсиса, способствуя развитию полиорганной недостаточности и шока. Возрастная макулярная дегенерация (ВМД): Некоторые формы ВМД связаны с генетическими полиморфизмами в генах регуляторов комплемента, таких как фактор H, что приводит к хронической низкоуровневой активации комплемента в сетчатке глаза и развитию воспаления.

Клинические проявления и диагностический подход к нарушениям комплемента

Клинические проявления дисфункций системы комплемента чрезвычайно разнообразны и зависят от того, какой именно компонент или регулятор нарушен, а также от степени его дефицита или гиперактивации. Общие категории клинических проявлений включают: Повышенная восприимчивость к инфекциям: Характерна для большинства дефицитов компонентов комплемента, особенно C3 и терминального комплекса (C5-C9), что приводит к рецидивирующим бактериальным инфекциям, в том числе инкапсулированными микроорганизмами (например, менингококковые инфекции). Аутоиммунные заболевания: Дефициты ранних компонентов классического пути (C1q, C2, C4) часто ассоциированы с развитием СКВ-подобных синдромов из-за нарушения клиренса иммунных комплексов и апоптотических клеток. Ангиоотёк: Наследственный ангиоотёк (НАО), вызванный дефицитом C1-ингибитора, проявляется рецидивирующими эпизодами отёка без зуда и крапивницы, которые могут затрагивать кожу, желудочно-кишечный тракт и дыхательные пути, представляя угрозу для жизни. Поражение почек: Такие состояния, как атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС) и некоторые формы мембранопролиферативного гломерулонефрита, напрямую связаны с неконтролируемой активацией комплемента в почках. Гемолитическая анемия: При пароксизмальной ночной гемоглобинурии (ПНГ) нарушение регуляции комплемента приводит к хроническому разрушению эритроцитов. Для точной диагностики дисфункций системы комплемента используются как скрининговые, так и специфические лабораторные тесты. Скрининговые тесты, такие как CH50 (оценка общего функционального состояния классического пути комплемента) и АР50 (оценка функциональной активности альтернативного пути), позволяют выявить общее снижение или отсутствие активности комплемента. Далее проводятся количественные измерения специфических компонентов комплемента (например, C3, C4, C1-INH) и функциональные анализы активности отдельных регуляторов. В случае подозрения на наследственные формы заболеваний могут потребоваться генетические исследования для идентификации мутаций. Ранняя и точная диагностика позволяет своевременно начать специализированное лечение, значительно улучшая прогноз и качество жизни пациентов.

Диагностика и терапевтические стратегии при нарушениях системы комплемента

Дальнейшая детализация диагностического процесса при подозрении на дисфункции системы комплемента имеет решающее значение для выбора адекватных терапевтических стратегий. Целью диагностики является не только подтверждение нарушения, но и идентификация конкретного дефицита или регуляторной аномалии, поскольку от этого напрямую зависит эффективность лечения и улучшение прогноза для пациента.

Детализация диагностических подходов

Точная диагностика нарушений системы комплемента требует комплексного подхода, включающего как функциональные, так и количественные методы, а также, при необходимости, генетический анализ.

Углубленная лабораторная диагностика комплемента

Помимо скрининговых тестов, таких как CH50 для оценки общего функционального состояния классического пути и AP50 для альтернативного пути, используются более специфические исследования.

• Количественное определение компонентов: Измеряются концентрации ключевых белков комплемента в сыворотке крови.
  • C3 и C4: Являются индикаторами активации системы. Снижение их уровня может указывать на усиленное потребление комплемента при его активации (например, при аутоиммунных заболеваниях) или на врожденный дефицит.
  • C1q, C2, C1-ингибитор (C1-INH): Дефицит этих компонентов часто связан с наследственным ангиоотёком или аутоиммунными заболеваниями.
  • Фактор H и фактор I: Оценка их уровня и функции критически важна при подозрении на атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС), так как они являются ключевыми регуляторами альтернативного пути.
  • Лектин, связывающий маннозу (MBL) и ассоциированные протеазы (MASP): Измеряются при подозрении на дефициты лектинового пути активации, которые могут проявляться повышенной восприимчивостью к инфекциям.
• Функциональные тесты специфических компонентов: Оценивают не только количество белка, но и его активность.
  • Активность C1-ингибитора: Применяется для дифференциальной диагностики наследственного и приобретенного ангиоотёка.
  • Тесты на гемолитическую активность отдельных путей: Позволяют более точно локализовать дефект в классическом, лектиновом или альтернативном пути.
• Генетические исследования: Для подтверждения наследственных форм дефицитов комплемента или полиморфизмов, связанных с повышенным риском развития комплемент-опосредованных заболеваний (например, мутации в генах фактора H, фактора I, мембранного кофакторного протеина (MCP) при аГУС, или генах комплемента при возрастной макулярной дегенерации).

Интерпретация результатов и клиническая корреляция

Интерпретация лабораторных данных всегда проводится в контексте клинической картины. Например, изолированное снижение C4 при нормальном C3 часто указывает на активацию классического пути (например, при СКВ) или дефицит компонентов этого пути (C1q, C2, C4). Снижение как C3, так и C4 может свидетельствовать об обширной активации классического пути, тогда как изолированное снижение C3 при нормальном C4 может указывать на активацию альтернативного пути или дефицит C3.

Принципы терапевтических стратегий

Лечение нарушений системы комплемента представляет собой сложную задачу, требующую индивидуального подхода и основывается на типе и тяжести дисфункции. Терапия может быть направлена на замещение отсутствующих компонентов, ингибирование избыточной активации или симптоматическое лечение.

Общие подходы к лечению дисфункций комплемента

Основные принципы терапии включают:

• Патогенетическая терапия: Направлена на устранение первопричины нарушения, будь то замещение дефицитного белка или блокирование гиперактивного компонента.
• Симптоматическая терапия: Купирование острых проявлений заболевания, таких как отёки при ангиоотёке или гемолиз при пароксизмальной ночной гемоглобинурии.
• Поддерживающая терапия: Включает профилактику инфекций, контроль за сопутствующими состояниями и улучшение общего качества жизни пациента.

Специфические методы лечения дефицитов комплемента

При дефицитах компонентов комплемента используются следующие подходы:

• Заместительная терапия:
  • Концентрат C1-ингибитора: Является основным методом лечения наследственного ангиоотёка (НАО) для купирования острых приступов и их профилактики. Дозировка и частота применения определяются индивидуально, обычно от 10 до 20 МЕ/кг веса тела внутривенно.
  • Свежезамороженная плазма (СЗП): Может использоваться в качестве источника различных белков комплемента, включая C1-ингибитор, при отсутствии специфических концентратов. Однако её применение ограничено риском передачи инфекций и возможным усилением ангиоотёка из-за содержания субстратов кининовой системы.
• Профилактика инфекций: При дефицитах терминальных компонентов комплемента (C5-C9) или C3, повышающих риск инвазивных инфекций (особенно менингококковых), рекомендована специфическая вакцинация и, в некоторых случаях, длительная антибактериальная профилактика.

Лечение состояний, связанных с гиперактивацией комплемента

Для контроля неконтролируемой активации комплемента разработаны таргетные препараты:

• Ингибиторы C5 комплемента:
  • Экулизумаб: Моноклональное антитело, блокирующее активацию компонента C5, что предотвращает образование терминального комплекса C5b-C9. Применяется при пароксизмальной ночной гемоглобинурии (ПНГ) для уменьшения гемолиза и тромботических осложнений, а также при атипичном гемолитико-уремическом синдроме (аГУС) для предотвращения повреждения почек. Стандартная начальная дозировка при ПНГ составляет 600 мг внутривенно еженедельно в течение 4 недель, затем 900 мг внутривенно каждые 2 недели.
  • Равулизумаб: Более новая форма ингибитора C5 с удлиненным периодом полувыведения, что позволяет реже вводить препарат (каждые 8 недель). Применяется по аналогичным показаниям, как и экулизумаб.
• Плазмаферез: Процедура удаления плазмы крови, содержащей патогенные антитела или активированные компоненты комплемента с последующим замещением плазмой донора. Применяется в острых ситуациях при аГУС, когда необходима быстрая элиминация активаторов комплемента.
• Иммуносупрессивная терапия: При некоторых аутоиммунных заболеваниях, где активация комплемента является вторичной по отношению к иммунологическому процессу (например, при системной красной волчанке), используются иммуносупрессанты для подавления выработки аутоантител.

Перспективы и новые направления в терапии комплемент-опосредованных заболеваний

Развитие молекулярной биологии и иммунологии открывает новые горизонты в лечении. Ведутся активные исследования по разработке ингибиторов комплемента, направленных на различные точки активации классического, лектинового и альтернативного путей. Внедряются новые препараты для лечения возрастной макулярной дегенерации, которые блокируют активацию комплемента в области сетчатки. Генная терапия также рассматривается как потенциальный подход для коррекции врожденных дефицитов белков комплемента. Эти инновации обещают значительно расширить возможности терапии и улучшить исходы для пациентов с комплемент-опосредованными заболеваниями.

Список литературы

1. Murphy K., Weaver C. Janeway's Immunobiology. — 9th ed. — New York: Garland Science, Taylor & Francis Group, 2017.
2. Punt J., Stranford O., Jones P., Bradley S.J. Kuby Immunology. — 8th ed. — New York: W.H. Freeman & Company, 2018.
3. Delves P.J., Martin S.J., Burton D.R., Roitt I.M. Roitt's Essential Immunology. — 13th ed. — Oxford: Wiley-Blackwell, 2017.
4. Иммунология / Под ред. Р.М. Хаитова. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011.