Генная терапия или пересадка костного мозга: что выбрать при иммунодефиците

Выбор между генной терапией и трансплантацией костного мозга при тяжелых формах первичного иммунодефицита представляет собой сложное многокомпонентное решение, которое принимается консилиумом врачей с учетом конкретного диагноза, возраста пациента, доступности методов и многих других факторов. Оба метода направлены на радикальное исправление дефекта иммунной системы, но их принципы, риски и долгосрочные перспективы принципиально различны. Понимание этих различий помогает пациентам и их семьям активно участвовать в обсуждении плана лечения с врачами.

Суть методов: как работают трансплантация костного мозга и генная терапия

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (костного мозга) и генная терапия преследуют одну цель — восстановить работу иммунной системы, но достигают этого принципиально разными путями.

Трансплантация костного мозга (ТКМ) подразумевает замену собственного дефектного костного мозга пациента на здоровый, полученный от совместимого донора. Перед процедурой проводится кондиционирование — интенсивная химио- или лучевая терапия, которая уничтожает собственный костный мозг пациента и подавляет его иммунитет, чтобы предотвратить отторжение трансплантата. Новые, здоровые гемопоэтические стволовые клетки донора приживаются и начинают производить полноценные иммунные клетки (лимфоциты, нейтрофилы), обеспечивая пациенту новую, функционирующую иммунную систему.

Генная терапия (ГТ) является аутотрансплантацией. У пациента забирают его собственные гемопоэтические стволовые клетки. В лабораторных условиях с помощью специально сконструированных вирусных векторов (чаще всего лентивирусов) в геном этих клеток встраивают исправную, рабочую копию дефектного гена. После этого пациенту также проводится терапия кондиционирования для освобождения «места» в костном мозге, и его же, но уже генетически исправленные клетки, возвращаются обратно. Эти клетки приживаются и начинают производить здоровые иммунные клетки.

Ключевые различия между трансплантацией костного мозга и генной терапией

Чтобы наглядно сравнить два метода, рассмотрите их основные параметры.

Показания и ограничения для каждого метода

Выбор в пользу того или иного метода напрямую зависит от диагноза, возраста пациента и клинической ситуации.

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток долгое время была и остается золотым стандартом лечения многих тяжелых комбинированных иммунодефицитов (ТКИД), синдрома Вискотта-Олдрича, хронической гранулематозной болезни и других состояний. Ее эффективность напрямую зависит от совместимости донора и реципиента. Наилучшие результаты достигаются при пересадке от полностью совместимого родственного донора (например, брата или сестры). Если такого донора нет, поиск ведется в международных регистрах неродственных доноров или рассматривается вариант использования пуповинной крови или гаплоидентичного донора (родителя), хотя это сопряжено с более высокими рисками.

Генная терапия в настоящее время не является методом первого выбора для всех подряд и применяется преимущественно в рамках клинических исследований для конкретных моногенных заболеваний, таких как ТКИД, связанный с дефицитом аденозиндезаминазы (ADA-ТКИД), Х-сцепленный ТКИД, синдром Вискотта-Олдрича, некоторые формы хронической гранулематозной болезни. Ее ключевое преимущество — отсутствие необходимости в доноре и риска РТПХ. Однако метод имеет свои ограничения: он применим только для тех заболеваний, ген которых клонирован и может быть безопасно доставлен в клетку, а также требует высокотехнологичной лабораторной базы, что ограничивает его доступность.

Как проходит процесс принятия решения о лечении

Решение не принимается семьей самостоятельно. Это многоэтапный процесс, который курирует консилиум врачей: иммунолог, трансплантолог, генетик, инфекционист.

На первом этапе проводится тщательная диагностика для подтверждения точного молекулярно-генетического диагноза. Без знания точной генетической поломки обсуждение генной терапии невозможно. Далее оценивается общее состояние пациента, наличие и активность текущих инфекций, степень поражения органов. Активная неконтролируемая инфекция может быть временным противопоказанием к терапии кондиционирования перед любой из процедур.

Следующий шаг — поиск донора. Если найден полностью совместимый родственный донор, трансплантация костного мозга часто становится предпочтительным вариантом в силу своей предсказуемости и отработанности. Если совместимого донора нет, команда врачей взвешивает риски альтернативных вариантов: ТКМ от неродственного или гаплоидентичного донора в сравнении с участием в клиническом исследовании по генной терапии, если оно доступно для данного заболевания. При этом учитывается возраст пациента (для некоторых методов есть возрастные ограничения), а также готовность и возможность семьи участвовать в потенциально длительном исследовании с необходимостью регулярного мониторинга.

Многих беспокоит вопрос стоимости. В рамках государственных программ квот высокотехнологичная медицинская помощь, которой является ТКМ, часто финансируется государством. Генная терапия, являясь инновационным методом, чаще проводится в рамках международных клинических исследований, которые также покрывают расходы на лечение для участников.

Будущее лечения первичных иммунодефицитов

Оба метода стремительно развиваются. В трансплантологии костного мозга совершенствуются протоколы кондиционирования, снижающие их токсичность, и методы профилактики и лечения РТПХ, что расширяет круг потенциальных доноров и улучшает результаты для пациентов.

Генная терапия движется в сторону повышения безопасности и эффективности. Создаются новые, более безопасные векторы, сводящие к минимуму риск онкогенеза, разрабатываются методы редактирования генома (например, CRISPR/Cas9), которые позволяют точечно исправить дефект в гене, а не просто добавить его рабочую копию. Это открывает перспективы для лечения еще большего числа наследственных заболеваний.

В идеальном будущем выбор метода будет определяться исключительно биологией заболевания, а не доступностью донора. Пока же оба метода спасают жизни, и выбор между ними — это сложная, но тщательно выверенная врачебная задача, решаемая индивидуально для каждого пациента.

Список литературы

1. Румянцев А.Г., Масчан А.А., Самочатова Е.В. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у детей. — М.: МИА, 2013. — 560 с.
2. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению первичных иммунодефицитов. — М.: Союз педиатров России, 2018.
3. Bonilla F.A., Khan D.A., Ballas Z.K., et al. Practice parameter for the diagnosis and management of primary immunodeficiency. // J Allergy Clin Immunol. — 2015. — Vol. 136(5). — P. 1186-1205.e1-78.
4. Fischer A., Hacein-Bey-Abina S., Cavazzana M. Gene therapy for primary immunodeficiencies. // Curr Opin Pediatr. — 2019. — Vol. 31(6). — P. 848-854.
5. Gennery A.R., Slatter M.A., Grandin L., et al. Transplantation of hematopoietic stem cells and long-term survival for primary immunodeficiencies in Europe: entering a new century, do we do better? // J Allergy Clin Immunol. — 2010. — Vol. 126(3). — P. 602-610.e1-11.
6. Pai S.Y., Notarangelo L.D. Hematopoietic cell transplantation for primary immunodeficiency diseases: advances and challenges. // Curr Opin Allergy Clin Immunol. — 2019. — Vol. 19(6). — P. 588-596.